居 旭， 梁永杰， 汪進益

(1. 同濟大學附屬東方醫(yī)院呼吸科,上海 200120; 2. 上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院呼吸內科，上海 200070； 3. 同濟大學附屬東方醫(yī)院心胸外科,上海 200120)

骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是目前公認的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的主要合并癥之一，以骨量下降，骨微結構退化為特征，以致骨脆性增加，骨折發(fā)生風險性增高[1]。骨質疏松性骨折是OP最嚴重的并發(fā)癥，可直接造成嚴重的不良后果。椎體壓縮性骨折在臨床中最為常見，椎體骨折會加重已受損的肺功能。肋骨骨折往往因為疼痛造成咳痰能力的下降，影響呼吸，并增加肺炎的發(fā)生率。髖部骨折影響患者活動能力，導致并發(fā)癥發(fā)生，增加住院率和死亡率[2]。此外，骨質疏松性骨折增加了發(fā)生深靜脈栓塞的風險?，F(xiàn)有許多研究報道關于COPD患者發(fā)生骨質疏松情況及危險因素分析，但不同分級的COPD患者骨量減少和骨質疏松的發(fā)生情況報道不多。慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)作為慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南推薦的COPD患者癥狀評估方法，可體現(xiàn)患者生活質量。本研究通過分析COPD患者CAT與骨密度相關性及氣流受限程度綜合評估COPD患者發(fā)生骨量較少和骨質疏松的風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院呼吸內科明確診斷為COPD的63例臨床穩(wěn)定期患者為實驗組，均為男性，另選年齡相匹配的健康男性63例為對照組。排除以下疾?。?可引起鈣和維生素D吸收減少和調節(jié)障礙的腎臟和消化道疾??；對骨代謝有影響的內分泌系統(tǒng)疾病，如甲狀腺及甲狀旁腺疾病，腎上腺以及性腺疾病等；免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎等；以及多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病。

1.2 方法

詳細詢問并記錄研究者的年齡、吸煙量(以吸煙指數(shù)表示，吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)，單位年支，吸煙指數(shù)≤200為輕度吸煙，200～400為中度吸煙，≥400為重度吸煙)，測定身高、體質量，計算BMI。所有實驗組人群完成CAT評分問卷。采用Prodigy型雙能X線骨密度儀器(DXA)測定COPD患者和對照組的骨密度值，臨床推薦測量部位為腰部L1～L4、髖部和股骨頸?？紤]異位鈣化和骨質增生對股骨頸影響最小,且隨年齡的增加骨量丟失較規(guī)律,股骨頸骨折帶來的后果也最為嚴重[3]，故選擇左側股骨頸為測量部位，以T值為標準，診斷標準為WHO推薦的[4]： T≥-1標準差(SD)為骨量正常，-2.5SD

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件包對所有數(shù)據(jù)進行分析，計量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，不符合正態(tài)分布的兩組計量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；不符合正態(tài)分布的多組計量資料采用非參數(shù)檢驗中的Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析分析各相關因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況

COPD組患者平均年齡為(70.90±10.63)歲，BMI為(22.32±3.64)kg/m2，吸煙指數(shù)均值為(854.4±538.18)年支。在63例COPD患者中，9例否認吸煙史，54例有吸煙史，其中輕度吸煙者3例，中度吸煙者2例，重度吸煙者49例。FEV1%pred均值為38.81±14.59，DLCO%pred均值為39.62±21.27。CAT為(17.56±6.70)分，PaO2為(10.87±3.19)kPa。對照組平均年齡為(70.30±10.28)歲。

2.2 COPD組與對照組骨密度情況比較分析

正態(tài)性檢驗可知實驗組和對照組骨密度數(shù)據(jù)分布不符合正態(tài)分布，因此COPD組與對照組的骨密度比較采用Mann-WhitneyU檢驗。COPD組和對照組骨密度中位數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，COPD組骨密度值較對照組顯著降低，見表1。

表1 COPD組和對照組骨密度比較Tab.1 Comparison of bone mineral density in COPD group and control group

2.3 不同GOLD分級與對照組骨密度比較分析

采用Kruskal-WallisH檢驗法分析不同COPD分級患者與對照組骨密度中位數(shù)差異，結果顯示： COPD 2級、3級、4級與對照組間骨密度中位數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)；采用Mann-WhitneyU檢驗分別對COPD 2級、3級、4級與對照組骨密

度中位數(shù)進行比較，結果顯示： 3級和對照組、4級與對照組骨密度中位數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.017、P=0.000)，2級與對照組骨密度中位數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)，見表2。

表2 COPD組不同分級與對照組骨密度情況比較Tab.2 Comparison of bone mineral density between different grades of COPD patients and control group

2.4 COPD組和對照組骨量減少和OP發(fā)生率

COPD2級患者與對照組骨量減少及骨質疏松的發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)，COPD 3級、4級的患者骨量減少及骨質疏松的發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 Logistic回歸分析法結果

采用Logistic回歸分析法，分析年齡、吸煙量、PaO2、FEV1%pred、DLCO%、BMI、CAT是否為COPD患者合并骨量減少和骨質疏松癥的危險因素。結果顯示： BMI和FEV1%pred是COPD患者發(fā)生骨質疏松的保護因素，CAT是其危險因素。BMI越低，骨質疏松的發(fā)生率越高(OR值0.656，P=0.001)；FEV1%pred越低，骨質疏松的發(fā)生率越高(OR值0.885，P=0.001)；CAT評分越高，骨質疏松的發(fā)生率越高(OR值1.209，P=0.001)。年齡、吸煙量、PaO2、DLCO%pred與COPD患者發(fā)生骨量減少和骨質疏松無相關性(P>0.05)。

表3 COPD組和對照組人群骨量減少和骨質疏松的發(fā)生率情況Tab.3 The incidence of osteopenia and osteoporosis in COPD and control groups [n(%)]

3 討 論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)如下： (1) COPD患者依據(jù)GOLD指南進行分級，3級患者較健康人骨量減少、骨質疏松的發(fā)生率增高，4級患者較健康人骨量明顯減少、骨質疏松發(fā)生率顯著增高；(2) COPD患者的骨密度是與肺功能阻塞嚴重程度、CAT評分及BMI密切相關。

COPD組和對照組在骨密度中位數(shù)的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，說明COPD患者較健康人骨密度顯著降低。不同分級的COPD患者骨密度較健康人比較，中位值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，其中2級COPD患者較健康人骨密度無明顯差異，3級、4級的COPD患者骨密度較健康人降低。3級COPD患者總體骨量下降的發(fā)生率(骨量減少41.9%+骨質疏松25.8%)為67.7%，明顯高于2級患者的25%；4級患者的總體骨量下降的發(fā)生率(骨量減少70%+骨質疏松25%)為95%，明顯高于3級患者。2級COPD患者與對照組骨量減少、骨質疏松發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；3級COPD患者與對照組骨量減少、骨質疏松發(fā)生率差異均存在統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)；4級COPD患者與對照組骨量減少、骨質疏松發(fā)生率差異均存在顯著統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。這就表明3級、4級COPD患者是發(fā)生骨量減少和骨質疏松的高危人群。應給予充分重視，積極干預治療。

Logistic回歸分析結果顯示： 低FEV1%pred是COPD患者發(fā)生骨質疏松的危險因素(OR值0.885，P<0.01)，這表明COPD患者的骨密度與氣流受限程度有關。氣流受限越嚴重，COPD患者骨密度值越低，骨量減少和骨質疏松的發(fā)生率越高。分析其原因可能是因為COPD患者運動后呼吸困難加重，導致日?；顒訙p少，此外，食欲減退和營養(yǎng)不良導致鈣和維生素D缺乏，造成肌肉萎縮和身體功能障礙。另一方面，炎性反應在COPD患者發(fā)生OP中起主要作用，炎性因子通過激活核因子-κB配體受體激活劑(RANKL)導致其介導的骨吸收增加，使骨密度下降[6-7]。

最新的GOLD指南指出，COPD的嚴重程度評估不僅僅是氣流受限的程度，還包括癥狀，特別是在現(xiàn)在治療計劃中強調的患者生活質量。CAT評估問卷和呼吸困難指數(shù)評分(mMRC)是GOLD指南中推薦的作為COPD癥狀評估的方法。CAT評分問卷主要考量的是COPD患者咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、日常生活是否受影響、外出自信、睡眠和精力這8個方面，共計40分。mMRC主要是對呼吸困難的評價。因此，CAT評估問卷較mMRC評分更為全面，更能反映患者生活質量情況，且簡單易行。根據(jù)Logistic回歸分析結果，高CAT評分與男性COPD患者發(fā)生骨密度降低存在相關性。有研究[8]表明，在CAT評估問卷中，胸悶、呼吸困難以及外出自信程度與低骨密度相關[8]。CAT反映患者癥狀及生活質量，分值越高，癥狀越重，生活質量越差，日常活動受限，外出減少，日光浴時間減少，維生素D的攝入減少，造成骨密度下降。此外，由于活動減少，肌肉無力，造成患者身體搖晃和跌倒，也增加了骨折的風險[9]。

低BMI被認為是低骨密度和未來發(fā)生脆性骨折風險的一個關鍵危險因素，而高BMI對骨質疏松有保護作用[10]。在本研究中，根據(jù)Logistic結果顯示： BMI是COPD患者發(fā)生骨質疏松的保護因素，低BMI的COPD患者更易發(fā)生骨質疏松。分析可能的原因： COPD患者BMI通常較健康人群降低，主要是由于COPD患者細胞因子(如TNF-α)水平的增加導致的全身炎癥反應和氧化應激增加，造成COPD患者消耗增加，表現(xiàn)為惡液質，并影響骨生成和刺激骨吸收造成骨代謝異常[11]。

有報道認為： 在缺氧的條件下，可以改變骨微環(huán)境，可能會進一步損害成骨細胞的分化和增強破骨細胞的形成，從而抑制骨形成，促進骨吸收和加速骨丟失[12]。而在本研究中，DLCO%pred、PaO2與男性COPD患者發(fā)生骨質疏松無相關性，因此，低氧血癥是否為COPD患者發(fā)生骨質疏松的危險因素有待進一步研究證實。吸煙是COPD的重要發(fā)病因素，吸煙導致骨質疏松的潛在機制可能是： 包括向鈣激素代謝和腸道鈣吸收的改變，性激素的產生和代謝失調，腎上腺皮質激素對核因子-κB受體活化因子(RANK)/RANKL/骨保護素(osteoprotegerin, OPG)系統(tǒng)的代謝改變，和吸煙對骨細胞的直接影響[13]。本研究發(fā)現(xiàn)男性COPD患者中，吸煙指數(shù)與骨密度間無相關性。有報導[14]指出： 與既往吸煙者相比，目前吸煙者骨密度在3年內表現(xiàn)出更快速地下降。產生此結果的原因可能是： 本研究中吸煙指數(shù)考量的是吸煙累積量，而目前是否吸煙的情況未能體現(xiàn)。

本次研究的不足之處在于： (1) 樣本量較少，COPD1級患者缺失；(2) 未能對COPD急性加重的情況進行隨訪記錄，且對于COPD并發(fā)癥情況未能進行統(tǒng)計分析，因此，未能依據(jù)GOLD指南對COPD患者進行分組討論；(3) 因臨床工作中忽視對COPD患者胸腰椎常規(guī)攝片，本次研究對COPD合并骨質疏松性骨折的情況未做分析。

綜上所述，骨質疏松癥是慢阻肺患者的一種常見合并癥，COPD患者較健康人骨密度下降。3級、4級COPD患者是發(fā)生骨量減少和骨質疏松的高危人群。低BMI、低FEV1%、高CAT評分可能是COPD患者發(fā)生骨密度下降的危險因素。因此，綜合慢阻肺患者肺功能損害程度及CAT評分，結合可能存在的危險因素，可評估骨質疏松發(fā)生的風險，對于骨量正常或已發(fā)生骨量下降的患者，應督促指導患者戒煙，家庭氧療，增加適當戶外運動，加強營養(yǎng)，減少或避免使用可引起骨量減少的藥物，如激素等。已發(fā)生骨質疏松癥或合并骨質疏松性骨折的患者，建議以鈣劑+維生素D為基礎，加用雙磷酸鹽，嚴重骨痛的患者則加用降鈣素[4]，病情嚴重者建議骨科進一步診治。此外，建議動態(tài)監(jiān)測6～12個月骨密度情況，有助于觀察骨質疏松進展，并有助于評價療效。

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