劉 靜 陳 靜 李 映 朱 琳 徐 徐 陳文芳 張廷玲 達建萍 傅 點

（解放軍南京總醫(yī)院 南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院泌尿外科，南京210002）

安慰劑效應(placebo effect)由Henry Beecher于1955年提出[1]，是指病人雖然獲得無效的治療，但實際上癥狀卻得到舒緩的現(xiàn)象，用于這種無效的治療的藥物，即為安慰劑。安慰劑本身沒有實質性生理或藥理作用，使用不同的安慰劑針對同一癥狀治療，可能產生相同的效果，故安慰劑效應又被稱為“非特定效應”。在臨床工作中，安慰劑通常用于臨床藥物實驗的對照，同時在一些特定的情況下，也可用于治療。術后疼痛是外科病人手術后最常見的并發(fā)癥，疼痛的程度受手術、切口以及病人主觀感受等許多因素影響，臨床上醫(yī)生常根據(jù)自己的經驗及對手術的理解，對一部分術后疼痛的病人應用安慰劑進行治療，效果不一，甚至有可能產生“反安慰劑效應”，令病人癥狀加重[2]。對于安慰劑在術后疼痛的應用，沒有一個統(tǒng)一的規(guī)范，本研究立足于筆者工作的泌尿外科，根據(jù)病人疼痛評分，進行安慰劑應用的相關研究，旨在摸索安慰劑應用于術后疼痛治療的條件和方法，從而進一步規(guī)范安慰劑在術后鎮(zhèn)痛方面的應用，達到減少不必要的鎮(zhèn)痛藥物應用，使病人更大受益的目的?，F(xiàn)將結果報告如下。

方 法

1. 一般資料

2014年2月至2016年6月于我科手術治療后出現(xiàn)術后疼痛主訴并要求鎮(zhèn)痛治療的病人。入組標準：①年齡在16至75歲之間，能夠正常交流配合的病人；②既往無疼痛相關性疾病病史；③術后有疼痛主訴，無明顯術后認知功能障礙，能夠配合完成疼痛評分者；④術后未應用鎮(zhèn)痛泵等預防性鎮(zhèn)痛治療。研究共納入病人675例，其中男516例，女159例，平均年齡52.7±12.5歲。

2.方法

本研究分為兩個階段，第一階段為試驗階段，時間為2014年2月至2015年12月，將符合入組標準的病人以隨機數(shù)字表法分為兩組，A組為治療組（鎮(zhèn)痛劑組），給予帕瑞昔布40 mg（以2 ml生理鹽水溶解）肌注鎮(zhèn)痛治療；B組為對照組（安慰劑組），給予生理鹽水2 ml肌注治療。本階段共入組病人528例，其中男411例，女117例，平均年齡53.2±13.6歲。第二階段為驗證階段，根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)結果，對不同疼痛評分的病人分別采用鎮(zhèn)痛藥物及安慰劑治療。本階段共入組病人147例，其中男105例，女42例，平均年齡50.9±11.9歲。

所有病人在給予治療前均行采用數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)進行疼痛評分，并分別于治療后15 min、30 min及2 h復測疼痛評分，并詢問病人疼痛癥狀改善情況。以疼痛評分下降，病人主觀疼痛感減輕，無再次用藥要求為疼痛緩解。所有兩組病人如在第1次用藥后4 h內要求重復用藥治療者，均應用帕瑞昔布40 mg（以2 ml生理鹽水溶解）肌注鎮(zhèn)痛治療。重復用藥后鎮(zhèn)痛效果欠佳要求繼續(xù)用藥病人，均予以阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。

3.統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，組間率比較采用卡方檢驗，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

第一階段即試驗階段數(shù)據(jù)結果顯示（見表1）：在初次疼痛主訴疼痛評分5分以下的病人，兩組病人的用藥緩解率差異無統(tǒng)計學意義；而疼痛評分7分以上的病人，A組緩解率較B組明顯升高；尤其是8～9分的病人，應用安慰劑的B組病人疼痛幾乎沒有緩解（見圖1）。

第一階段入組的病人，共計有82名(15.53%,82/528)病人在4 h內要求再次給藥治療，重復給藥時均予帕瑞昔布40 mg肌注，但緩解率與初次給藥相比明顯下降（見表2，圖2）。

第二階段即驗證階段，根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)結果，疼痛評分5分以下的病人，予以安慰劑（生理鹽水2 ml）鎮(zhèn)痛，6分以上的病人應用帕瑞昔布40 mg鎮(zhèn)痛，結果顯示（見表3）：分別應用不同藥物的病人與第一階段相同情況病人相比，緩解率無統(tǒng)計學差異，第二階段僅有17名(11.56%, 17/147)病人在4 h內要求再次給藥治療，均直接予以阿片類藥物鎮(zhèn)痛，相較于第一階段，二次用藥率明顯下降(P ＜ 0.05)。同時，用藥的總體有效率亦較第一階段升高 (86.39% vs. 79.55%, P ＜ 0.05)。

討 論

表1 第一階段病人疼痛評分及緩解情況

表2 第一階段重復用藥病人疼痛評分及緩解情況

表3 第二階段病人疼痛評分及緩解情況

圖1 第一階段兩組病人用藥2 h后緩解率

圖2 相同疼痛評分初次用藥和重復用藥的2 h緩解率

術后疼痛是外科病人手術后最常見的并發(fā)癥，對于術后疼痛的處理，可以采取主動預鎮(zhèn)痛和被動鎮(zhèn)痛的方法；被動鎮(zhèn)痛是在病人有疼痛主訴后根據(jù)情況，應用藥物進行鎮(zhèn)痛治療；臨床上除了用鎮(zhèn)痛藥物之外，醫(yī)生會根據(jù)自己對手術和病人情況的判斷應用安慰劑進行治療。有學者認為，安慰劑在某種意義上來說，只是一種欺騙手段，不符合醫(yī)學倫理要求；但也有相關文獻報道，認為安慰劑在某些情況下的應用，鎮(zhèn)痛效果與常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物相當[3～5]。目前，安慰劑的應用沒有一個統(tǒng)一的標準來規(guī)范安慰劑的應用，缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)使安慰劑的應用無法得到廣泛的認可。筆者在日常工作中觀察發(fā)現(xiàn)，有相當一部分術后疼痛病人對安慰劑反應良好，本研究的目的即在于根據(jù)疼痛評分，制定科學的策略來更好的應用安慰劑或鎮(zhèn)痛藥物，使病人獲益。

研究認為[6]，安慰劑的鎮(zhèn)痛效果因研究的目的不同而變化。在鎮(zhèn)痛藥物的臨床實驗中，安慰劑作為對照組，病人在不確定其得到的是鎮(zhèn)痛藥物或安慰劑的情況下，安慰劑顯示出的鎮(zhèn)痛效果微乎其微；而在安慰劑鎮(zhèn)痛機制的研究中，病人如被確切告知其得到的是鎮(zhèn)痛藥物，則安慰劑會表現(xiàn)出相當強度的鎮(zhèn)痛作用[6]。本研究屬于后者，我們在應用藥物時，均明確告知病人，所應用的是有效的鎮(zhèn)痛藥物。我們第一階段的研究結果顯示，在疼痛評分較低的病人中，應用非甾體類鎮(zhèn)痛藥物帕瑞昔布與安慰劑生理鹽水，二者鎮(zhèn)痛效果未顯示統(tǒng)計學差異。但隨著疼痛評分的升高，安慰劑的鎮(zhèn)痛效果明顯減弱，用藥后2 h的緩解率顯著低于鎮(zhèn)痛藥物。這提示：安慰劑確實能夠起到一定程度的鎮(zhèn)痛作用。但我們同樣考慮到一個可能，那就是病人的術后疼痛是否是真實的體驗，對手術的恐懼或預判可能會加重或放大病人疼痛的主觀感受。安慰劑對于這一類的疼痛治療效果可能會更佳，而真正實際產生的病理性疼痛，鎮(zhèn)痛藥物的療效顯然比安慰劑要更優(yōu)。同時，第一階段的研究結果顯示，對于疼痛程度較重的病人（疼痛評分＞ 8分），非甾體鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛效果顯得不足或稍弱，可能需要強度更高的阿片類藥物進行干預。

根據(jù)第一階段研究結果，我們調整了治療方案，對我們的研究進行進一步驗證。對于疼痛評分在5分以下的病人應用安慰劑，而6分及以上的病人應用鎮(zhèn)痛藥物，結果顯示，與第一階段相同情況的病人相比，第二階段病人的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，但總體有效率明顯升高，且二次用藥率顯著下降。這證實我們在第一階段研究得出的結果是可信的。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象，在第一階段研究過程中，在疼痛評分相同的情況下，重復用藥的病人，其2 h后的緩解率比初次用藥的病人明顯降低。這可能是因為反安慰劑效應(Nocebo effect)。有研究認為，積極預期可以降低反安慰劑效應，甚至誘發(fā)安慰劑效應[7]。我們在用藥前告知病人，其得到的藥物是一種行之有效的鎮(zhèn)痛藥物，這就能夠給病人帶來積極的預期，從而誘發(fā)安慰劑效應。而在病人的預期無法得到滿足之后，再次用藥時病人必然產生消極預期，而消極預期可能會抵消安慰劑的鎮(zhèn)痛效應[8]，并且會誘發(fā)反安慰劑效應，具體表現(xiàn)為降低鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛作用。因此，在臨床實際應用中，我們要盡量避免反安慰劑效應的發(fā)生，本研究的目的也就在于根據(jù)不同客觀情況，恰當合理地選擇藥物，更好使病人得到有效治療。

綜上所述，我們可以得出以下結論：①安慰劑應用于泌尿外科術后疼痛的治療是有效的；②對于疼痛評分＜ 5分的病人，我們建議可以應用安慰劑，其與非甾體類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛效果相當，并且理論上不會造成相關的藥物副作用；③ 對于疼痛評分較高（＞ 6分）的病人，建議應用鎮(zhèn)痛藥物治療，這部分病人大多無法通過安慰劑得到良好的鎮(zhèn)痛效果，且對于疼痛評分6～7分的病人，可以應用非甾體類鎮(zhèn)痛藥物，而疼痛評分＞ 8分的劇烈疼痛者，可直接應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物進行治療；④合理選擇有效藥物治療，不僅能夠迅速有效減輕病人痛苦，同時還能夠充分減少病人的消極預期，降低反安慰劑效應可能對病人造成的損害?？傊瑢τ谛g后疼痛的病人，應該根據(jù)其疼痛評分，合理選擇干預措施，以使病人更好獲益。

[1]Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc,1955, 159: 1602 ～ 1606.

[2]魏華, 唐丹丹, 夏曉磊, 等. 疼痛背景下的反安慰劑效應:從發(fā)生機制到臨床啟示. 中國疼痛醫(yī)學雜志,2015, 21:801 ～ 805.

[3]Ramalho KM, de Souza LM, Tortamano IP, et al. A randomized placebo-blind study of the effect of low power laser on pain caused by irreversible pulpitis.Lasers Med Sci, 2016, 31: 1899 ～ 1905.

[4]Benedetti F. Beecher as Clinical Investigator: Pain and the Placebo Effect. Perspect Biol Med, 2016, 59: 37 ～45.

[5]Vandenplas Y. Placebo Effect or Not: Yoga Therapy in Children With Functional Abdominal Pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016, 63: 451.

[6]劉風雨. 安慰劑的鎮(zhèn)痛作用. 中國疼痛醫(yī)學雜志,2007, 13(3):129.

[7]Jakovljevic M. The placebo-nocebo response: controversies and challenges from clinical and research persp-ective. Eur Neuropsychopharmacol, 2014, 24: 333 ～341.

[8]Benedetti F, Pollo A, Lopiano L, et al.Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic,motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci, 2003, 23:4315 ～ 432.