沈鵬 張淑巖

隨著人口老齡化的不斷增加，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率也日趨上升。目前據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示全球發(fā)病率約為10.38%。因此，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制及治療方式的探索已成為研究者及臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。基于神經(jīng)病理生理學(xué)、影像學(xué)及流行病學(xué)等研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展緊密相關(guān)。

認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment)是指多種原因引起的患者知覺(jué)、學(xué)習(xí)、記憶能力等嚴(yán)重減退，從而導(dǎo)致患者對(duì)知識(shí)的獲取及應(yīng)用障礙，并且患者通常還伴有行為及情感的異常，嚴(yán)重危害人類健康。目前阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(Vascular dementia,VaD)是臨床上最常見(jiàn)的類型[1]。由于其發(fā)病率較高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、治療效果不佳，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制及治療方式的探索已成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域所面臨的一大難題。目前大量研究證實(shí)腦區(qū)血流供應(yīng)障礙及結(jié)構(gòu)異常是認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要因素之一。頸動(dòng)脈粥樣硬化可引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增加、斑塊形成甚至頸動(dòng)脈狹窄、閉塞，嚴(yán)重影響腦區(qū)血液供應(yīng)[2-4]。本研究將對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系、作用機(jī)制以及治療方式做一綜述，以期對(duì)認(rèn)知功能障礙的預(yù)防及治療提供線索及新思路。

1 頸動(dòng)脈粥樣硬化所致認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制

1.1 慢性腦灌注不足與認(rèn)知功能障礙

頸動(dòng)脈系統(tǒng)是腦區(qū)血供的主要來(lái)源，大腦血液的70%～85%來(lái)自頸動(dòng)脈，而IMT增厚、頸動(dòng)脈斑塊形成以及不同程度的頸動(dòng)脈狹窄與腦血流灌注量直接相關(guān)，可引起腦血流速度減慢、血流量減低、甚至中斷，從而導(dǎo)致腦區(qū)的血供障礙，這對(duì)于認(rèn)知障礙的發(fā)生具有重要意義[5]。目前研究者普遍認(rèn)為有癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知障礙可能是認(rèn)知相關(guān)區(qū)域缺血性損傷的后果[6]，并且在無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中慢性腦灌注不足已被確定為導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素[7]。臨床研究顯示，一般而言狹窄側(cè)的腦血流量相對(duì)于對(duì)側(cè)一般減少25%，長(zhǎng)期持續(xù)不足的灌注可能會(huì)損害神經(jīng)的能量代謝并引起隱性損傷，而腦血流量減少40%～50%即可抑制大腦活動(dòng)并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[8]。

腦血管的功能主要包括腦血管儲(chǔ)備、僵硬度和腦血流量[9]。由于頸動(dòng)脈粥樣硬化特別是頸內(nèi)動(dòng)脈高度狹窄引起的全腦灌注減少可以產(chǎn)生腦功能障礙，短暫或永久地?fù)p害認(rèn)知功能[2-4]。隨著病變程度的不斷增加，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度不斷增厚、頸動(dòng)脈僵硬度亦逐漸增加，從而導(dǎo)致腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能降低、血管腔內(nèi)血液流速減慢而導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈灌注嚴(yán)重不足[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈僵硬度的增加和血管管腔狹窄還可導(dǎo)致神經(jīng)元活力受損、神經(jīng)元活性改變和腦區(qū)域連接網(wǎng)絡(luò)受損[11-12]，這與無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知功能降低相關(guān)。此外，對(duì)于無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的神經(jīng)影像學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)，15%～19%的無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者存在靜息性腦梗死(SCI)，這些隱匿性梗死只是對(duì)認(rèn)知功能的有輕微影響，并無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)體征方面的異常[13]。

臨床研究還發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生如腦白質(zhì)疏松癥、腦梗死、腔隙性腦梗死以及腦萎縮等，這已被證明是血管性認(rèn)知損害和混合性癡呆發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵[7]。頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦血管疾病密切相關(guān)，兩者之間的病理學(xué)途徑可歸因于微栓塞和共同的危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈狹窄程度與腦白質(zhì)高信號(hào)(WMHs)病變程度呈正相關(guān)，特別是在無(wú)顱內(nèi)大血管狹窄患者的腦室周圍區(qū)域亦越發(fā)明顯[14]。WMHs病變總量的增加與認(rèn)知功能下降程度亦密切相關(guān)[15]。目前研究認(rèn)為低灌注和炎癥是造成腦白質(zhì)疏松的主要原因。此外，易損斑塊更容易發(fā)生微血管改變和栓塞，引起腔隙性腦梗死和隱形腦卒中，并且頸內(nèi)動(dòng)脈易損斑塊的形成亦與WMHs的量密切相關(guān)[16]。還有研究顯示，亞臨床腔隙性腦栓死可引起腦損傷的不斷累積，最終導(dǎo)致WMHs和腦萎縮[17]。由斑塊破裂和灌注不足引起的微梗死可以通過(guò)直接干擾認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)對(duì)血管性認(rèn)知功能造成損害[18]。還有研究報(bào)道，由頸動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦灌注不足和缺氧使神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)受損，使神經(jīng)信息傳遞異常、神經(jīng)元發(fā)生受損，并且還促進(jìn)了神經(jīng)元毛細(xì)血管扭曲、纏結(jié)和淀粉樣斑塊的形成，這對(duì)于認(rèn)知功能的損害同樣具有重要作用[19]。

由此可見(jiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的腦血管疾病的發(fā)生對(duì)于認(rèn)知障礙的發(fā)生具有重要作用，因此對(duì)于不同程度頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)可有效降低腦血管疾病以及認(rèn)知障礙的發(fā)病率。

1.2 慢性炎性反應(yīng)與認(rèn)知功能障礙

由于頸動(dòng)脈粥樣硬化通常與神經(jīng)退行性疾病具有高度的病理學(xué)重疊，因此二者之間的關(guān)系受到研究者的廣泛關(guān)注[2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化常導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)和其他細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β( IL-1β)，這些炎性細(xì)胞因子的釋放可通過(guò)干擾突觸可塑性而引起認(rèn)知功能障礙[20]。目前研究顯示，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活所導(dǎo)致的的慢性炎癥已經(jīng)被確定為幾種神經(jīng)退行性疾病的致病因子，并與認(rèn)知能力下降有關(guān)[20]。神經(jīng)免疫反應(yīng)在頸動(dòng)脈粥樣硬化所致認(rèn)知功能減退的機(jī)制方面具有重要作用，亞臨床頸動(dòng)脈粥樣硬化與阿爾茨海默病高危人群的認(rèn)知程度高度相關(guān)，其原因可能是膽固醇栓塞破壞血腦屏障并引起免疫反應(yīng)[3]，從而導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積所致。因此，頸動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中腔隙性腦栓死的形成和慢性炎癥的聯(lián)系提示了微栓子事件和認(rèn)知功能障礙發(fā)生的新機(jī)制[21]。

2 頸動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段與認(rèn)知功能障礙

2.1 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與認(rèn)知功能障礙

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度是指每個(gè)動(dòng)脈的縱向超聲圖像上管腔-內(nèi)皮界面和介質(zhì)與外膜之間的連接點(diǎn)之間的距離[22]。

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度水平被證明是認(rèn)知功能障礙患者評(píng)估的良好獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。在達(dá)拉斯心臟研究中一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的多民族研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化與患者的認(rèn)知功能低度相關(guān)[24]。Wei等[25]對(duì)1286例患有急性缺血性腦卒中患者(SOS-Stroke)進(jìn)行臨床隨訪研究并通過(guò)應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，IMT與急性缺血性腦卒中患者的認(rèn)知障礙呈正相關(guān)。此外，對(duì)于中國(guó)中老年人的橫斷面研究表明，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，特別是對(duì)年齡偏大、文化程度偏低的人群而言。

2.2 頸動(dòng)脈斑塊和認(rèn)知功能障礙

隨著膽固醇的進(jìn)一步沉積，在頸動(dòng)脈血管壁上形成斑塊。頸動(dòng)脈斑塊的形成是指腔周圍壁增厚或突出>50%的周圍厚度。頸動(dòng)脈斑塊的形成在早期主要為病灶內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞的大量聚集，然后平滑肌細(xì)胞增生并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)從而形成薄厚不一的纖維帽，隨著斑塊病變程度的進(jìn)展可形斑塊鈣化、斑塊內(nèi)出血、表面潰瘍形成及斑塊破裂而成為不穩(wěn)定斑塊，而不穩(wěn)定斑塊脫落所致的不同程度的腦血管疾病是造成我國(guó)老年患者認(rèn)知功能減退發(fā)病的重要原因。因此，對(duì)于頸動(dòng)脈斑塊的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)是預(yù)防及延緩認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展的重要手段。

目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈斑塊的血清生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。此外，還可根據(jù)斑塊數(shù)量和屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[16]。一項(xiàng)對(duì)包括癥狀性和無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化的75例患者進(jìn)行的基于超聲的應(yīng)變成像和認(rèn)知評(píng)估的研究表明，頸動(dòng)脈斑塊與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，尤其快速進(jìn)展的不穩(wěn)定斑塊是認(rèn)知功能快速下降的主要原因[26]。此外，最近有關(guān)無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化(asymptomatic carotid artery stenosis,aCAS)的研究中使用對(duì)比增強(qiáng)超聲定量斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，斑塊內(nèi)新生血管、血流湍流和血管壁的彈性對(duì)斑塊形成具有重要意義[22,27]。在隱性腦卒中患者中易損斑塊與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，特別是注意力、靈活性方面，而對(duì)于言語(yǔ)、記憶則無(wú)明顯影響[24]。

2.3 頸動(dòng)脈狹窄和認(rèn)知功能障礙

目前動(dòng)脈狹窄的分類標(biāo)準(zhǔn)定義為正常(狹窄率<40%)、輕度至中度狹窄(狹窄率40%～70%)、嚴(yán)重狹窄(狹窄率> 70%)[28]。認(rèn)知功能與頸動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，輕度至中度頸動(dòng)脈狹窄患者組(40%～70%)的總體精神狀態(tài)檢查評(píng)分較低[29]。頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥50%與執(zhí)行功能的下降程度呈正相關(guān)[3]。雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者的執(zhí)行功、注意力和記憶力均較單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄更差。左右頸總動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能的差異在高度狹窄程度上并不顯著，但在低狹窄程度上左頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能嚴(yán)重程度低于右頸動(dòng)脈狹窄患者[30]。通常情況下頸動(dòng)脈狹窄患者會(huì)經(jīng)歷輕微的認(rèn)知問(wèn)題，但不會(huì)嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)。然而，隨著病情的進(jìn)展，由頸動(dòng)脈狹窄引起的輕度認(rèn)知下降可能導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。此外，對(duì)無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄和認(rèn)知功能的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄與整體認(rèn)知功能障礙相關(guān)，患者在特定認(rèn)知領(lǐng)域如學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)以及反應(yīng)速度方面具有較差的評(píng)分，幾乎一半的患者存在至少在2個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損[7]，在這項(xiàng)研究中執(zhí)行、視覺(jué)空間功能的得分同樣減低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。特定認(rèn)知領(lǐng)域的差異可能與樣本人群之間的差異、認(rèn)知測(cè)試的選擇和分析方法有關(guān)。

3 頸動(dòng)脈粥樣硬化的治療與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

目前，對(duì)于手術(shù)治療動(dòng)脈粥樣硬化所致認(rèn)知功能障礙的方式主要有頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)及頸動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)(CAS)， CEA作為預(yù)防腦卒中發(fā)生的有效治療方式始于20世紀(jì)50年代，目前已成為治療頸動(dòng)脈狹窄的有效手段，而CAS作為一種新型微創(chuàng)治療方式目前在頸動(dòng)脈狹窄的治療方面也得到廣泛應(yīng)用。然而，二者對(duì)于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化所致認(rèn)知功能障礙的作用目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。

3.1 CEA對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響

目前，一些研究認(rèn)為CEA能夠改善動(dòng)脈粥樣硬化所致的認(rèn)知功能障礙。如王旗等[31]通過(guò)觀察動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄(CAS)患者認(rèn)知功能影響研究中發(fā)現(xiàn)，CEA可有效增加CAS患者腦灌注，并且對(duì)認(rèn)知功能障礙也有不同程度的改善。還有研究表明，與非手術(shù)組患者相比，CEA治療可改善無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的腦灌注量及認(rèn)知功能[32]，并且聯(lián)合他汀類藥物還能夠降低無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[33]。

其中CEA對(duì)認(rèn)知功能改善的潛在機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：(1)改善腦灌注，灌注增加后腦組織新陳代謝將隨之改善[34]；(2)進(jìn)行CEA后腦梗死的發(fā)病率隨之下降[35]。

然而也有部分研究發(fā)現(xiàn)解除頸動(dòng)脈狹窄后患者的認(rèn)知功能障礙反而加重，其原因如下：(1)CEA過(guò)程中微栓塞的形成[36]；(2)灌注過(guò)程中短暫的血流量減低；(3)伴隨其他基礎(chǔ)疾病如糖尿病及后交通動(dòng)脈異常等[34]，似乎都與CEA后的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。因此，目前CAS對(duì)于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化所致認(rèn)知功能障礙的作用尚存在爭(zhēng)議。

3.2 CAS對(duì)認(rèn)知功能的影響

隨著介入治療和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CAS作為一種新型微創(chuàng)治療方式在頸動(dòng)脈狹窄的治療方面得到廣泛應(yīng)用，同樣對(duì)于認(rèn)知功能的改善具有一定作用。

石國(guó)美等[37]研究發(fā)現(xiàn)，重度頸動(dòng)脈狹窄患者接受CEA和CAS治療后患者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)評(píng)分顯著提高，提示CEA和CAS治療可有效改善頸動(dòng)脈狹窄所致認(rèn)知功能障礙。Lin 等[38]通過(guò)對(duì)無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行單獨(dú)的藥物治療和藥物結(jié)合(CAS)治療相比較，并對(duì)患者治療前和治療后3個(gè)月進(jìn)行了一系列神經(jīng)心理測(cè)試、MR成像以及靜息狀態(tài)fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)2組患者認(rèn)知功能均有所改善，但藥物結(jié)合(CAS)治療組患者腦網(wǎng)絡(luò)連通性較單獨(dú)藥物治療組增強(qiáng)。此外，F(xiàn)AN 等[6]在癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)閉塞血管內(nèi)再通術(shù)支架治療慢性ICA閉塞的可行性、安全性和遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)對(duì)于有癥狀的慢性頸動(dòng)脈閉塞患者，血管內(nèi)再通是可行和安全的，并且成功的CAS術(shù)可以改善患者的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。Xia 等[39]在CAS之前和6個(gè)月-3年間隔期間內(nèi)通過(guò)對(duì)患者的隨訪并通過(guò)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表的工具進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)CAS對(duì)嚴(yán)重動(dòng)脈狹窄腦梗死患者的認(rèn)知功能有顯著改善作用，但 Logistic回歸分析顯示，年齡大于65歲、教育程度低、糖尿病和高血壓病是CAS患者3年后MoCA評(píng)分惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

其改善認(rèn)知功能的機(jī)制與CEA相似，包括改善腦灌注[40]和減少腦梗死的發(fā)生率[35]，然而存在血流動(dòng)力學(xué)超/低灌注、微栓子及糖尿病[41]亦是導(dǎo)致CAS后認(rèn)知功能下降的可能因素。目前CEA與CAS對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者認(rèn)知功能的有效性尚未達(dá)成共識(shí)，因此需要更多的臨床試驗(yàn)或者探索更為有效、新型的治療方式。

4 總結(jié)及展望

目前，諸多研究證實(shí)，頸動(dòng)脈粥樣硬化在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。它不僅會(huì)削弱患者的一般認(rèn)知功能，而且對(duì)于患者記憶、視覺(jué)感知、注意力以及執(zhí)行功能等特定領(lǐng)域亦造成不同程度的損害。頸動(dòng)脈粥樣硬化可通過(guò)多種機(jī)制損害大腦結(jié)構(gòu)及功能的完整性而對(duì)認(rèn)知功能造成嚴(yán)重影響。但是，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制還有許多方面尚不清晰，詳細(xì)的機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討，以幫助臨床醫(yī)生預(yù)防、檢測(cè)和治療頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的認(rèn)知功能障礙。

此外，盡管CEA和CAS都被證明可以預(yù)防頸動(dòng)脈狹窄患者的腦卒中的發(fā)生，但它們對(duì)認(rèn)知功能的影響目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。因此，對(duì)顱內(nèi)血液流量和神經(jīng)元代謝進(jìn)行更詳細(xì)評(píng)估的其他研究可能有助于了解哪些頸動(dòng)脈狹窄患者可能從血運(yùn)重建中獲益。總之，頸動(dòng)脈粥樣硬化在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)對(duì)預(yù)防和延緩腦血管病及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有重要意義。