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        晚期糖化終末產(chǎn)物在乳腺癌中表達(dá)及其臨床意義

        2018-03-09 02:11:45彭偉陳津崔兆磊蘇光建肖振洲陳燕
        關(guān)鍵詞:病理乳腺癌血清

        彭偉 陳津 崔兆磊 蘇光建 肖振洲 陳燕

        乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,而轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。了解乳腺癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制對于預(yù)防和治療乳腺癌轉(zhuǎn)移具有重要作用。新近研究發(fā)現(xiàn)糖尿病在腸癌、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起作用[1-2],AGEs高表達(dá)于糖尿病患者體內(nèi),但有關(guān)AGEs與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究甚少。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測乳腺癌患者治療前血清AGEs的表達(dá),分析其與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系,探討其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制及其在腫瘤治療方面的臨床意義。

        1 材料和方法

        1.1 研究對象

        選取2016年7—11月在福建省腫瘤醫(yī)院新入院且接受正規(guī)治療的160例乳腺癌患者,同時選擇已確診的纖維腺瘤、腺病伴導(dǎo)管擴(kuò)張等乳腺良性疾病患者(30例)和健康人群(30例)。入組條件:(1) 首次發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者; (2) 細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷的浸潤性乳腺癌患者; (3) KPS評分≥60分;(4)未合并其它腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn):合并糖尿病病史、糖耐量受損及空腹受損的患者。按照以上標(biāo)準(zhǔn),收集患者的姓名、性別、年齡、原發(fā)腫瘤大小狀態(tài)、區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)[1988年美國癌癥研究委員會(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)聯(lián)合制定的乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)]、組織病理類型、治療前血清標(biāo)志物水平等臨床資料。

        1.2 研究方法

        血清AGEs水平檢測:所有患者入院空腹靜脈采血3~4 ml,靜置30 min,3 000 r/min離心5分鐘,分離血清,-80℃冰箱保存待測;采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司試劑盒,酶聯(lián)免疫吸附法檢測AGEs。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 乳腺癌患者血清AGEs水平

        160例新入院的乳腺癌患者包括浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)156例和浸潤性小葉癌(invasive lobular carcinoma,ILC)4例,平均年齡為 (51.01±10.58)歲;30例乳腺良性疾病患者和30例健康對照人群平均年齡分別為(48.32±12.66)歲和(50.46±11.45)歲,與乳腺癌組均差異無統(tǒng)計學(xué)意義;三組每例患者均進(jìn)行血清AGEs檢測,乳腺癌組平均表達(dá)水平分別為(124.84±74.86)μg/ml,明顯高于乳腺良性疾病組[(102.11±42.83)μg/ml,P=0.039)]及健康對照組[(97.85±37.87)μg/ml,P=0.020)],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2.2 血清AGEs水平與各臨床病理特征的關(guān)系

        根據(jù)不同病理特征分組分析發(fā)現(xiàn):不同的患者年齡、病理類型間AGEs表達(dá)水平?jīng)]有明顯差異;AGEs表達(dá)水平與原始腫瘤大小(T)、雌激素受體(estrogen receptors,ER)、孕激素受體(progesterone receptors,PR)及原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)的表達(dá)水平?jīng)]有明顯關(guān)聯(lián)。在平衡年齡因素后發(fā)現(xiàn),區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況(N)2-3級患者(137.72±86.65)μg/ml AGEs表達(dá)水平明顯高于N0-1級患者(117.51±66.76)μg/ml,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025);臨床分期Ⅲ~Ⅳ期患者(136.56±85.27)μg/ml AGEs表達(dá)水平明顯高于Ⅰ~Ⅱ期患者(117.81±67.49)μg/ml,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)。見表1。

        3 討論

        乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,而轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。新近研究發(fā)現(xiàn)糖尿病在腸癌、肝癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起作用[1-2],AGEs高表達(dá)于糖尿病患者體內(nèi),但有關(guān)其與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究甚少。本研究檢測乳腺癌患者治療前血清AGEs表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)血清AGEs的表達(dá)與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、臨床分期相關(guān),提示AGEs在乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中起作用。

        AGEs是還原糖如葡萄糖的羰基與蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子通過非酶糖基化作用形成可逆產(chǎn)物Schiff堿和Amadori產(chǎn)物,后者再經(jīng)過一系列分子重排形成不可逆的聚合物,所產(chǎn)生的系列聚合物。已有研究發(fā)現(xiàn)AGEs在糖尿病及其并發(fā)癥、腎臟疾病等慢性疾病及衰老的病理機(jī)制中有重要的作用[3]。近年,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病在腸癌、肝癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起作用[1-2]。DE等發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的乳腺癌患者區(qū)域治療失敗時間(DFS)和總生存時間(OS)明顯短于未合并糖尿病的患者[4];Hou等發(fā)現(xiàn)糖尿病是乳腺癌預(yù)后差的獨立危險因子[5],表明糖尿病參與了乳腺癌的病情進(jìn)展。

        AGEs高表達(dá)于糖尿病患者體內(nèi),而糖尿病在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中起作用,但有關(guān)AGEs在乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中作用的研究鮮有報道。有研究[6]發(fā)現(xiàn):AGEs促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231增殖,并通過上調(diào)表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9,使乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移能力增強(qiáng);同時,Stratigoula等[7]的研究發(fā)現(xiàn)AGEs高表達(dá)于腸癌組織中,并且與腫瘤的病理分級相關(guān),本研究結(jié)果顯示:在平衡年齡等因素后,160例新入院的乳腺癌患者平均表達(dá)水平分別為(124.84±74.86)μg/ml,明顯高于乳腺良性疾病組(102.11±42.83)μg/ml及健康對照組(97.85±37.87)μg/ml;進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清AGEs水平與患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況和臨床分期密切相關(guān),區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況(N)2-3級患者(137.72±86.65)μg/ml AGEs表達(dá)水平明顯高于N0-1級患者(117.51±66.76)μg/ml,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);臨床分期Ⅲ-Ⅳ期患者(136.56±85.27μg/ml)表達(dá)水平明顯高于Ⅰ~Ⅱ期患者(117.81±67.49)μg/ml,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),與Stratigoula等的研究結(jié)果一致。

        表1 血清AGEs水平與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系

        本研究結(jié)果顯示AGEs在乳腺癌患者體內(nèi)表達(dá)增高,同時與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級、臨床分期密切相關(guān)。AGEs在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起作用的機(jī)制可能與其受體晚期糖化終末產(chǎn)物受體(RAGE,receptor of advanced glycation endproducts)有關(guān)。RAGE是細(xì)胞表面表達(dá)的免疫球蛋白超家族成員之一,表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面,通過與多種配體結(jié)合,參與腫瘤的分裂增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)效應(yīng)[8-9]。Fuentes等[10]發(fā)現(xiàn)S100P/RAGE通過ERK磷酸化和NF-κB活化促進(jìn)腸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移;Chen等發(fā)現(xiàn)[11]HMGB1/RAGE通過ERK/c-Myc 通路下調(diào)P21表達(dá),使肝癌細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶MMM-2增多,參與肝癌進(jìn)展。

        總之,AGEs在乳腺癌患者體內(nèi)表達(dá)增高,同時與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級、臨床分期密切相關(guān),可能在乳腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起作用,有可能成為乳腺癌治療的新靶點。同時,AGEs高表達(dá)于糖尿病患者體內(nèi),對于治療合并糖尿病的乳腺癌患者具有一定的臨床指導(dǎo)意義。在以后的研究中,我們將進(jìn)一步深入研究AGEs參與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制,以期為乳腺癌的臨床診斷、預(yù)后評估及治療等奠定實驗及理論基礎(chǔ)。

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