丁顯峰

【摘要】 目的 分析抗結(jié)核藥物引發(fā)的藥物性相關肝損傷所出現(xiàn)的時間情況、損傷的程度情況以及治療轉(zhuǎn)歸的情況。方法 96例結(jié)核病患者行抗結(jié)核相關治療后發(fā)生藥物性相關肝損傷， 對其臨床資料予以回顧分析。結(jié)果 抗結(jié)核治療的2周內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者18例（18.8%）， 抗結(jié)核治療的1個月內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者37例（38.5%）， 治療1～2個月發(fā)生藥物性相關肝損傷者29例（30.2%）， 治療時間>2個月發(fā)生藥物性相關肝損傷者12例（12.5%）。輕度藥物性肝損傷52例（54.2%）， 中度藥物性肝損傷

36例（37.5%）， 重度藥物性肝損傷8例（8.3%）。所有病例皆于4周內(nèi)肝酶恢復正常， 無慢性遷延性肝炎發(fā)生。結(jié)論 對抗結(jié)核相關治療之后發(fā)生藥物性相關肝損傷進行盡早察覺及及時治療， 其肝功都得以恢復至正常水平， 對其結(jié)核病相關治療不存在不良影響。

【關鍵詞】 抗結(jié)核藥物；結(jié)核??；藥物性肝損傷；損傷程度

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.06.083

藥物性肝損傷能發(fā)生于以往具備肝臟相關疾病抑或以往不具備肝臟相關疾病患者中， 采取相關藥物治療之后出現(xiàn)程度不一的肝細胞相關損害情況。目前結(jié)核病病例均采用多種藥物聯(lián)用方法。利福平、異煙肼以及吡嗪酰胺對人體肝臟相關毒副作用均較強[1， 2]。藥物性相關肝損傷屬于抗結(jié)核臨床治療過程中不可忽視的因素。對本院2010年1月～

2016年12月收治的1200例結(jié)核病患者出現(xiàn)藥物性相關肝損傷共96例予以回顧性研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇本院2010年1月～2016年12月住院治療的結(jié)核病行抗結(jié)核相關治療后發(fā)生藥物性相關肝損傷患者96例， 其中男50例， 女46例， 年齡18～72歲， <20歲患者14例（14.6%）， 20～60歲患者60例（62.5%）， >60歲患者22例

（22.9%）。入院的時候存在病毒性肝炎標記物陽性者15例， 酗酒者10例， 成人體重<50 kg者6例。96例患者于化療之前其肝功都是正常的， 將存在活動性相關肝炎或者是其他藥物性相關肝炎患者排除；其中存在原發(fā)性相關肺結(jié)核患者4例， 存在浸潤型相關肺結(jié)核患者68例， 存在急性血行播散型相關肺結(jié)核患者8例， 存在結(jié)核性相關胸膜炎患者16例；96例患者均屬于初治的肺結(jié)核患者。

1. 2 方法 96例患者均接受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合治療。異煙肼：1次/d， 0.3 g/次；利福平：

1次/d， 0.45 g/次；乙胺丁醇：1次/d， 0.75 g/次；吡嗪酰胺：2次/d， 0.75 g/d?；熼_始后， 每周監(jiān)測肝功能1次， 有肝酶增高者根據(jù)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、 總膽紅素（TBIL）上升狀況， 增加應用保肝藥物， 對于抗結(jié)核相關藥物予以適宜的調(diào)整抑或是停用。

2 結(jié)果

2. 1 藥物性肝損傷出現(xiàn)時間 抗結(jié)核治療的2周內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者18例（18.8%）， 抗結(jié)核治療的1個月內(nèi)發(fā)生藥物性肝損傷者37例（38.5%）， 治療1～2個月發(fā)生藥物性相關肝損傷者29例（30.2%）， 治療時間>2個月發(fā)生藥物性相關肝損傷者12例（12.5%）。

2. 2 肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高程度 ALT或AST增高<3 正常值上限（ULN）， 無明顯癥狀， 無黃疸。ALP或TBIL>ULN而

<1.5 ULN者為輕度藥物性肝損傷， 共52例（54.2%）；ALT或AST增高≥3 ULN， ALP>ULN或TBIL≥2 ULN者為中度藥物性肝損傷， 共36例（37.5%）；血清ALT或AST≥5 ULN， 抑或是ALT≥3 ULN， 且存在惡心癥狀、嘔吐癥狀、乏力癥狀、黃疸癥狀等， 抑或是TBIL≥3 ULN為重度藥物性肝損傷， 共8例（8.3%）。

2. 3 診斷依據(jù) 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期， 即應用抗結(jié)核藥史。實驗室檢查顯示：血清ALT>2 ULN或結(jié)合膽紅素（CB）>2 ULN；或AST、ALP和TBIL同時升高， 且至少1項>2 ULN。有肝炎癥狀和體征。存在停藥之后其異常的肝臟相關指標出現(xiàn)快速恢復的現(xiàn)象。將其他相關病因抑或是其他疾病引發(fā)肝損傷的情況排除， 特別是病毒性肝炎。有再次用藥反應陽性史。

2. 4 治療與轉(zhuǎn)歸 治療前對患者結(jié)核病的病情、肝損傷程度、相關危險因素以及全身狀況等進行綜合評估。單純ALT異常<3 ULN， 無明顯癥狀， 不存在黃疸癥狀， 需予以保肝相關治療， 若患者的肝功能出現(xiàn)異常的加重現(xiàn)象或者有明顯的癥狀出現(xiàn)需將抗結(jié)核相關藥物停止使用。若患者的血清ALT≥3 ULN， 或者TBIL≥2 ULN， 需將抗結(jié)核相關藥物停止使用， 需予以保肝相關治療。若患者的血清ALT≥5 ULN， 或者ALT≥3 ULN， 存在黃疸癥狀、嘔吐癥狀、惡心癥狀、乏力癥狀等， 或者其TBIL≥3 ULN， 需將抗結(jié)核相關藥物停止使用， 予以保肝、降酶與相關綜合治療。只有ALT上升相關肝損傷者， 當ALT下降到<3 ULN時， 增加鏈霉素治療或者異煙肼治療、阿米卡星治療等， 如果患者的肝功能得以逐漸恢復， 則增加應用利福平治療或者利福噴汀治療， 當患者的肝功能恢復正常之后按照其病情狀況增加應用吡嗪酰胺治療。所有病例皆于4周內(nèi)肝酶恢復正常， 無慢性遷延性肝炎發(fā)生。

3 討論

肝臟屬于藥物代謝的重要器官， 其中的藥物和相關代謝產(chǎn)物濃度較高。各種途徑攝入的藥物通過肝臟使有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)換為無毒物質(zhì)。無毒的母體藥物再通過肝臟轉(zhuǎn)換為有毒反應性中間代謝產(chǎn)物， 進而造成肝損害情況。藥物性相關肝損傷有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期。多種抗結(jié)核相關藥物的共同使用可以引起肝細胞壞死 。輕度藥物性肝損傷患者大多無明顯臨床癥狀。只是在監(jiān)測肝功時發(fā)現(xiàn)， 中重度藥物性肝損者可發(fā)生肝炎相關癥狀。慢性藥物性肝損傷者部分可有肝外表現(xiàn)如關節(jié)痛、關節(jié)炎、皮膚黏膜病變等， 少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓[3， 4]。需對患者首先停止用藥， 明確導致肝損害相關藥物之后， 對此藥予以停用， 對患者的化療方案予以適宜的調(diào)整。其次給予支持療法， 包括清除胃腸殘留的藥物， 促進藥物在體內(nèi)的排泄。臥床休息， 攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)， 維持水電平衡， 減少體內(nèi)蛋白消耗， 利于肝細胞再生和修復。保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給。補充多種維生素（Vit）：VitC、VitE、VitB6、VitB12。有凝血功能障礙者可給予VitK、血漿、必要時輸血。轉(zhuǎn)氨酶增高時給予降酶治療， 還原型谷胱甘肽有解毒、抗過氧化物、抗氧自由基、生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復作用。甘草酸類制劑有控制肝臟炎癥作用。硫普羅寧有解毒保肝、清除自由基作用。熊去氧膽酸有促進膽汁酸轉(zhuǎn)運， 促進膽石溶解和排出作用。思美泰有轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氧化作用。茵梔黃、苦黃有降膽紅素作用。以上各種保肝、利膽、降酶和護膜藥物均可使用， 酌情選用2～3種即可。

參考文獻

[1] 謝惠安， 陽國太， 林善樟， 等. 現(xiàn)代結(jié)核病學. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2000：552.

[2] 王偉芳， 陳一華. 藥物性肝損害及其預防. 臨床肝膽病雜志， 1993（3）：124-127.

[3] 秦雪良. 抗結(jié)核藥物肝損害49例分析. 臨床肺科雜志， 2006， 11（5）：677-678.

[4] 郭英江， 崔德健. 抗結(jié)核藥所致肝損害. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 1998， 21（5）：308-309.

[收稿日期：2017-10-25]endprint