戴上康+余洽超+周逢洽+吳元芳

【摘要】 目的：研究注射mNGF治療危重型小兒手足口病的效果及對(duì)患兒體液免疫功能和細(xì)胞因子的影響。方法：選取2011年3月-2016年7月在本院接受治療的危重型小兒手足口病患兒50例作為研究對(duì)象，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組25例，對(duì)照組給予雙黃連常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上注射mNGF進(jìn)行治療，記錄兩組患兒相關(guān)臨床數(shù)據(jù)[包括免疫球蛋白M（IgM）、IgG、IgA及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平]并進(jìn)行比較，對(duì)比兩組患兒的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組IgM、IgG和IgA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IgM、IgG和IgA三項(xiàng)指標(biāo)均較治療前顯著升高，且觀察組比對(duì)照組升高更明顯（P<0.05）；治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著升高，且觀察組比對(duì)照組升高更明顯（P<0.05）；兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患兒治療期間均未發(fā)生肝腎等臟器功能的異常，觀察組1例患兒出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，停藥后癥狀自行消失。結(jié)論：對(duì)于危重型小兒手足口病的治療，注射mNGF能明顯改善患兒體液免疫功能和細(xì)胞因子的水平，表現(xiàn)出效果顯著和不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，可以在臨床上進(jìn)行推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 mNGF； 危重型小兒手足口?。?效果； 體液免疫功能； 細(xì)胞因子

【Abstract】 Objective：To explore the effect of mNGF on children with severe hand-foot-mouth disease and its influence on humoral immune function and cytokines.Method：Fifty patients with severe hand-foot-mouth disease treated in our hospital from March 2011 to July 2016 were selected as the subjects，they were randomly divided into the observation group and the control group，25 cases in each group.In the control group，patients were treated with Shuanghuanglian，patients in the observation group were treated with mNGF on the routine basis.The levels of immunoglobulin M（IgM），IgG，IgA，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels of two groups were compared，the treatment effect and the incidence of adverse reactions of two groups were observed.Result：IgM，IgG and IgA levels of two groups before treatment，there were no significant differences（P>0.05）.IgM，IgG and IgA levels of two groups after treatment significantly increased，and the observation group increased more than those of the control group（P<0.05）.CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels of two groups，there were no significant differences（P>0.05）.CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ levels of two groups after treatment significantly increased，and the observation group increased more than those of the control group（P<0.05）.The effect of the treatment group was more effective than that of the control group（P<0.05）.The incidence of adverse events of two groups was compared，during the treatment children of two groups did not occur liver and kidney and other organ dysfunction，the observation group had 1 case of children with mild pain injection site，symptoms disappear after stopping.Conclusion：Severe hand-foot-mouth disease treated with injection of mNGF can significantly improve the level of humoral immune function and cytokines，has a significant effect and less adverse reactions，can be used in clinical practice.endprint

【Key words】 mNGF； Severe hand-foot-mouth disease； Effect； Humoral immunity； Cytokines

First-authors address：Kaiping Central Hospital，Kaiping 529300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.23.037

小兒手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD）是由腸道病毒所引起的常見(jiàn)傳染性疾病，研究已經(jīng)證實(shí)多達(dá)20多種的腸道病毒可引起手足口病，其中最為主要的兩種就是柯薩奇A16型病毒（Cox A16）和腸道71型病毒（EV71）[1]。小兒手足口病多發(fā)于3歲以下的學(xué)齡前兒童，患兒的臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、口腔潰瘍、手足等部位皮疹、皰疹等癥狀，危重型患兒會(huì)出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥如神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎、肺出血、急性遲緩性麻痹、無(wú)菌性腦膜炎等[2]。該病癥具有病情進(jìn)展極快的特點(diǎn)，若患兒無(wú)法得到及時(shí)有效的治療，則會(huì)導(dǎo)致生命安全受到嚴(yán)重威脅。近年來(lái)研究表明呼吸道傳染和飛沫傳染是小兒手足口病最主要的傳播途徑，另外交叉感染也極易出現(xiàn)。

目前臨床上對(duì)于小兒手足口病的治療尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)特效的方法，主要還是以綜合治療為主，內(nèi)容包括保護(hù)患兒重要臟器、抗病毒、退熱止驚和降低顱內(nèi)壓等。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（mouse nerve growth factors，mNGF）是促進(jìn)外周和中樞神經(jīng)元復(fù)活作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在臨床上主要被用于各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷的治療，由于具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、分化及再生的作用[3]，因而其對(duì)于小兒手足口病的作用逐漸得到關(guān)注。本次研究通過(guò)觀察注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子后危重型小兒手足口病患者的臨床表現(xiàn)，探討研究mNGF治療危重型小兒手足口病的效果及對(duì)患兒體液免疫功能和細(xì)胞因子的影響，旨在為危重型小兒手足口病的治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月-2016年7月在本院接受治療的危重型小兒手足口病患兒50例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組和對(duì)照組，每組25例。對(duì)照組，男13例，女12例，年齡4～47個(gè)月，平均（2.71±1.26）歲；病程28 d～3個(gè)月22 d，平均（2.02±0.78）個(gè)月；觀察組，男14例，女11例，年齡3～44個(gè)月，平均（2.46±1.33）歲；病程24 d～2個(gè)月，平均（1.81±0.62）個(gè)月。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以原衛(wèi)生部《手足口部診療指南》[4]及《實(shí)用兒科學(xué)》[5]中小兒手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參考，主要表現(xiàn)有以下五點(diǎn)：（1）神經(jīng)受累表現(xiàn)（包括易驚、嗜睡、精神差等）；（2）持續(xù)高燒（體溫≥39 ℃，持續(xù)時(shí)間2～7 d）；（3）急性遲緩性麻痹、驚厥、無(wú)力；（4）體征可見(jiàn)腱反射減弱或消失，腦膜刺激征陽(yáng)性；（5）眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、肌陣攣、肢體抖動(dòng)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：若患兒滿足上述小兒手足口病的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為小兒手足口病，并且年齡在4個(gè)月～4歲，則可將其選為本次研究的對(duì)象，事先需征得家屬同意，家屬簽署研究知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：若患兒有以下情況中的一種則需排除：（1）患有重要臟器（包括心、肝、腎等）先天性疾??；（2）對(duì)研究所用的藥物有禁忌證或者過(guò)敏史。

1.4 方法 對(duì)照組應(yīng)用雙黃連口服液進(jìn)行抗病毒治療，觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上注射mNGF進(jìn)行治療

1.4.1 藥物 雙黃連口服液（由哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司提供，規(guī)格：10 mL，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)Z10920053）；布洛芬混懸液（由上海強(qiáng)生制藥提供，規(guī)格：100 mL，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H19991011）；甘露醇注射液（由山東威高藥業(yè)股份有限公司提供，規(guī)格：250 mL，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20053865）；mNGF（由武漢海特生物制藥股份有限公司提供，規(guī)格：20 μg，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20060051）。

1.4.2 對(duì)照組 患兒入院后首先對(duì)其應(yīng)用雙黃連口服液進(jìn)行抗病毒治療，用量為10 mL/次，3次/d；然后再對(duì)其應(yīng)用布洛芬混懸液進(jìn)行退熱治療，用量為3 mL/次，頻次與雙黃連口服液相同。若患兒出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀，則對(duì)其應(yīng)用20%甘露醇注射液，用量為50 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.4.3 觀察組 在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上，觀察組患兒再增加mNGF肌內(nèi)注射，用量為20 μg/次，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.5 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）細(xì)胞免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+），采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)；（2）血清細(xì)胞因子水平，包括免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA），采用免疫比濁法檢測(cè)；（3）觀察兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)患兒治療后臨床表現(xiàn)定義三個(gè)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：若治療2 d內(nèi)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，體溫和進(jìn)食都恢復(fù)正常，則定義為顯效；有效：若治療3 d內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)，體溫和進(jìn)食恢復(fù)正常，5 d內(nèi)無(wú)流涎現(xiàn)象，則定義為有效；無(wú)效：若治療4 d內(nèi)癥狀無(wú)緩解或加重，持續(xù)發(fā)熱且發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，則定義為無(wú)效。治療總有效率計(jì)算公式：總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組體液免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組IgM、IgG和IgA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IgM、IgG和IgA水平均較治療前有顯著升高，且觀察組比對(duì)照組升高更明顯（P<0.05）。見(jiàn)表1。endprint

2.2 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著升高，且觀察組比對(duì)照組升高更明顯（P<0.05）；治療后，觀察組各指標(biāo)均較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療效果比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組和對(duì)照組患兒在治療期間均未發(fā)生肝腎等臟器功能的異常，觀察組1例患兒出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，停藥后癥狀自行消失。

3 討論

小兒手足口病是由于感染人腸道病毒引起的急性傳染病，傳染性極強(qiáng)，表現(xiàn)為手、足、口腔出現(xiàn)皰疹并且伴隨發(fā)熱癥狀[6]，柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型是該病主要的病原體，主要通過(guò)消化道、呼吸道傳播，傳染性極強(qiáng)，能夠在短期內(nèi)發(fā)生大量?jī)和腥?。若手足口病患兒且沒(méi)有得到及時(shí)的診治，很容易發(fā)生中樞系統(tǒng)的病變，并且可能引發(fā)腦膜炎、心肌炎等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)性并發(fā)癥[7-8]，從而對(duì)患兒的生命造成嚴(yán)重威脅。近幾年手足口病流行趨勢(shì)逐漸嚴(yán)重，發(fā)病率大幅度升高導(dǎo)致患兒數(shù)量增加迅猛，且重癥患兒增加很多，重癥患兒的病情具有變化快、病死率高的特點(diǎn)，因?yàn)闆](méi)有疫苗可以接種，所以手足口病的防治困難很大[9]。

作為生物活性物質(zhì)之一，mNGF是從小鼠頜下腺中提取出來(lái)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其能為神經(jīng)系統(tǒng)中的正常細(xì)胞提供良好的營(yíng)養(yǎng)，能夠起到促進(jìn)合成代謝、增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的活性、維持神經(jīng)細(xì)胞的分化等有益作用[10-11]。有研究指出，mNGF對(duì)于重癥病毒性腦炎患者的臨床癥狀具有顯著的改善效果。另有多項(xiàng)研究證實(shí)，mNGF可以有效修復(fù)腦出血及新生兒缺氧缺血性腦病所造成的腦損傷[12-13]。但是目前對(duì)于危重型小兒手足口病的治療，mNGF在臨床上應(yīng)用的不多，且相關(guān)研究也較少。

人腸道病毒會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫水平發(fā)生紊亂，最終對(duì)組織產(chǎn)生損傷[14]。作為由氣管黏膜、鼻黏膜、肺黏膜等分泌的抗體，免疫球蛋白IgA能夠?qū)粑到y(tǒng)的局部感染進(jìn)行敏感監(jiān)測(cè)和防御，IgM是體液免疫中出現(xiàn)最早、生存時(shí)間最短的免疫球蛋白，若呼吸系統(tǒng)被病毒或細(xì)菌感染，作為下呼吸道保護(hù)性抗體，IgG能夠?qū)⒑粑鲤つし烙《炯凹?xì)菌感染的水平敏感的反映出來(lái)，當(dāng)患兒感染人腸道病毒后，造成機(jī)體免疫紊亂和免疫水平低下，從而使得IgA、IgM、IgG的形成和分泌受到嚴(yán)重影響，因此將這三項(xiàng)作為本次研究中的體液免疫指標(biāo)。研究表明，CD4+、CD8+能夠人體的免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[15-17]，其中CD4+刺激產(chǎn)生抗體，CD8+抑制抗體合成，兩者的協(xié)調(diào)作用使機(jī)體的免疫功能維持正常[19-20]，其比值提示了人體的免疫功能水平，因此將這三項(xiàng)作為本次研究中的細(xì)胞因子指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后的IgM、IgG、IgA水平均有明顯升高，且觀察組的上升幅度大于對(duì)照（P<0.05）；兩組患兒治療后的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均有明顯升高，且觀察組的上升幅度大于對(duì)照組（P<0.05）；對(duì)比兩組患兒治療后的各項(xiàng)指標(biāo)，觀察組均較對(duì)照組要高（P<0.05）；對(duì)比兩組的治療效果，觀察組的治療有效率高于對(duì)照組（P<0.05）；比較兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察組和對(duì)照組患兒在治療期間均未發(fā)生肝腎等臟器功能的異常。表明mNGF對(duì)重型小兒手足口病有良好的治療效果。

綜上所述，對(duì)于危重型小兒手足口病的治療，注射mNGF能明顯改善患兒體液免疫功能和細(xì)胞因子的水平，表現(xiàn)出效果顯著和不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，可以在臨床上進(jìn)行推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-03-22） （本文編輯：程旭然）endprint