方海寧+于飛

[摘要] Prader-Willi綜合征是一種極易引起兒童、青少年肥胖的基因組印記性疾病，由于過度進食、肥胖所引發(fā)的高血壓、高血糖、血脂異常等代謝綜合征癥候群會嚴重影響患兒的生存率及生活質(zhì)量。本文對一例經(jīng)基因確診的9歲Prader-Willi綜合征并發(fā)代謝綜合征的患兒使用人胰高血糖素樣肽-1受體激動劑——艾塞那肽治療前后血壓、體重、生化、肝臟影像學、睡眠呼吸監(jiān)測等數(shù)據(jù)進行分析。艾塞那肽治療6個月后，患兒食欲減少，飽腹感增加，體重及體重指數(shù)下降，血壓下降，低密度脂蛋白膽固醇下降，高密度脂蛋白膽固醇升高，肝臟CT值上升，呼吸暫停低通氣量指數(shù)下降，耐受性好。本研究為此類患兒的治療提供了新的可能的選擇。

[關鍵詞] Prader-Willi綜合征；代謝綜合征；艾塞那肽；非酒精性脂肪性肝病；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣量綜合征

[中圖分類號] R596.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（c）-0159-04

[Abstract] Prader-Willi syndrome is a genomic imprinting disease that is highly susceptible to childhood and adolescence obesity， multiplex syndromes of metabolic syndrome such as hypertension， hyperglycemia and dyslipidemia due to overfeeding and obesity will seriously affect the survival rate and quality of life of children. In this paper， a case of genetically diagnosed 9 years old Prader-Willi syndrome child complicated with metabolic syndrome is reported to analyse the data of blood pressure， body weight， biochemistry， liver imaging and sleep apnea monitoring before and after treatment of human glucagon like peptide -1 receptor agonist-exenatide， this child's appetite decreased and the satiety increased， body weight and body mass index decreased， blood pressure decreased and stable in the normal range， low density lipoprotein cholesterol decreased， high density lipoprotein cholesterol increased， the CT value of the liver increased， apnea hypoventilation index decreased and tolerance was good after 6 months of exenatide treatment. This study provides a new possibility for the treatment of such children.

[Key words] Prader-Willi syndrome； Metabolic syndrome； Exenatide； Nonalcoholic fatty liver disease； Obstruction sleep apnea-hypopnea symdrome

Prader-Willi 綜合征（Prader-Willi syndrome，PWS）是人類父源15號染色體q11-13 區(qū)域異常導致的基因組印記性疾病[1]，又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征。因累及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)隨年齡增長而動態(tài)變化，臨床診斷率較低，年長兒可發(fā)展為重度肥胖而由此引發(fā)代謝綜合征，嚴重影響了患兒的生存率及生活質(zhì)量。僅靠生活方式干預對PWS 的體重影響微乎其微，而針對兒童肥胖的藥物治療可使極重度肥胖及生活方式干預治療失敗的兒童獲益[2]。人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑因其具有降低糖化血紅蛋白及減重作用使得研究人員把其作為肥胖治療的候選藥物。本文將探索艾塞那肽這一首個FDA獲準的GLP-1受體的激動劑在治療一例并發(fā)代謝綜合征的PWS患兒的臨床效果及安全性。

1 病例資料

患兒，男，9歲1個月，因“體重迅速增長2年”于2016年10月19日15：30收入湖北省婦幼保健院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科?；純簽镚5P2（母親選擇性流產(chǎn)3次，孕期無保胎）足月順產(chǎn)，出生體重3.6 kg，出生時嚴重窒息，伴喂養(yǎng)困難及肌張力低下，曾在當?shù)蒯t(yī)院反復行腦癱康復訓練，5個月抬頭，6個月翻身，2歲坐，3歲走，語言、智力發(fā)育落后，生后至近2年前身高、體重與同齡、同性別兒相比中上等，近2年食量明顯增加，體重迅速增長，約20 kg/年，伴生長加速，約10 cm/年，有頭暈、頭痛，夜間不能平臥，有呼吸費力，需半臥位及輔助翻身，于半年前在當?shù)蒯t(yī)院查血壓升高，最高160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），間斷口服氨氯地平、尼群地平降壓治療，血壓未能降至正常。既往于2009年行隱睪手術，于5歲左右有不明原因發(fā)熱持續(xù)1個月，有情緒激動、易激惹及攻擊行為。家族中外祖父、祖父有高血壓病，均中年起病。入院查體：血壓120/88 mmHg，身高：134.5 cm，體重：97 kg，體重指數(shù)（BMI）：53.6 kg/m2，臀圍：138.5 cm，腹圍：125 cm，頭發(fā)淺棕色，眼裂偏小，上翹，虹膜淺黃色，腭弓稍高，雙肺呼吸音稍粗，無啰音，心音有力，腹部、腰間、下肢可見紫紋，雙腹股溝區(qū)可見手術疤痕，右側睪丸2 mL，左陰囊至左腹股溝區(qū)可及15 cm×13 cm×8 cm包塊，質(zhì)軟，可還納，左睪丸未觸及，陰莖埋藏，皮膚皺褶部位無色素沉著。雙側通貫手，左足內(nèi)翻，雙下肢外旋，扁平足。endprint

輔助檢查結果如下。肝功能正常。腎功能：尿酸424 μmol/L，偏高。血脂：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.73 mmol/L，升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.93 mmol/L，下降，三酰甘油1.73 mmol/L，糖化血紅蛋白6.3%。甲狀腺功能：正常范圍，立位RASS：正常范圍，臥位RASS：血管緊張素Ⅱ 7076 pg/mL，升高，皮質(zhì)醇節(jié)律正常。性激素全套：睪酮0.068 ng/mL，卵泡刺激素3.52 mU/mL，黃體生成素0.5 mU/mL，雌激素11.15 pg/mL，泌乳素10.8 ng/mL，尿微量白蛋白81 mg/L，升高?？诜咸烟悄土吭囼炋崾菊Ｌ悄土?，胰島素分泌正常水平。垂體MRI平掃+增強：垂體體積偏小。肝膽脾胰雙腎腎上腺CT：普遍重度脂肪肝。心臟彩超：左心擴大。主動脈、腎動脈、冠狀動脈CTA：未見明顯血管狹窄、畸形，室間隔增厚，縱膈、心包周圍脂肪沉積。下腹部MRI：左腹股溝斜疝，睪丸體積偏小，明顯向右推移。骨齡：10～11歲。肺功能：中度限制性通氣障礙。睡眠呼吸監(jiān)測：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）（重度）。外周血染色體核型分析：46，XY。染色體微陣列分析（CytoScan HD基因芯片）：拷貝數(shù)變異類型：缺失，染色體與基因組位置：arr[hg19] 15q11.2q13.1（22，770，421-28，823，722）×1，CNV大?。?.1 Mb。

診斷：PWS綜合征、代謝綜合征（高血壓病、高血壓心臟病、重度脂肪肝、睡眠呼吸暫停綜合征）、埋藏陰莖、左腹股溝疝。入院后給予口服卡托普利（開博通）12.5 mg，2次/d，苯磺酸氨氯地平（絡活喜）5 mg，1次/d，控制血壓；二甲雙胍腸溶片（格華止）：0.85 mg，2次/d改善胰島素抵抗；阿司匹林片150 mg，1次/d抗血小板聚集。治療1周后患兒血壓仍波動在160/120～140/105 mmHg，體重繼續(xù)增加，在簽署知情同意書并上報我院醫(yī)學倫理委員會批準后加用艾塞那肽針（百泌達）5 μg，早晚餐前30 min皮下注射，繼續(xù)治療1周后患兒血壓降至110/70 mmHg并持續(xù)穩(wěn)定在正常范圍，且主動覓食行為消失，食量較前減少，有飽腹感，能自行停止進食，夜醒次數(shù)明顯減少。1月后加至10 μg，早晚餐前30 min皮下注射。治療6個月后，患兒體重從基線時97 kg降至82.4 kg，BMI從基線時53.6 kg/m2 降至48 kg/m2，降低5%。LDL-C從基線時2.73 mmol/l降至1.86 mmol/L，HDL-C從基線時0.67 mmol/l升高至1.18 mmol/L?；純耗蛩崴綇幕€時424 μmol/L降至339 μmol/L。肝臟CT值從基線時22 Hu升至28.5 Hu，肝/脾CT值從基線時0.488升高至0.62，即脂肪肝程度由重度改善為中度。呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）從基線時55次降至38次，夜間最低氧飽和度（LSaO2）由基線時57%升高至70%。患兒在艾塞那肽治療第3天時出現(xiàn)非注射部位的風團，伴瘙癢，給予開瑞坦口服可消退，間斷出現(xiàn)4次，治療半月后未再出現(xiàn)風團，治療6個月未訴惡心、嘔吐，無腹瀉，無頭暈、頭痛，無低血糖發(fā)生。

2 討論

PWS因攝食過量和威脅生命的病態(tài)肥胖，成為遺傳性疾病中導致癥狀性肥胖的最常見原因[3]。肥胖被認為是高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病、高血壓、心血管疾病的危險因素[4]，也是PWS發(fā)生代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。PWS主要的死亡原因是未獲控制的肥胖導致的相關并發(fā)癥[5]，因此控制體重是控制PWS發(fā)生代謝綜合征等致死性并發(fā)癥的關鍵。GLP-1是小腸L細胞分泌的一種腸促胰素，其生理功能包括：葡萄糖依賴性的增加胰島素的分泌；抑制胰高血糖素水平；同時減少食物攝入，減慢胃排空及增加飽腹感[6]。GLP-1是一種內(nèi)源性飽腹激素[7]，能通過減慢胃排空增加飽腹感，同時激活下丘腦GLP-1受體而抑制食欲，從而達到減輕體重的目的[8]。基于上述作用，GLP-1可能作為很有前途的藥物用于PWS的治療[9]。PWS患者中，一種名為ghrelin的促生長激素分泌受體的配體水平顯著升高并強有力的增加了人的食欲，參與胃口、體重和生長激素分泌的調(diào)節(jié)[10]，而GLP-1能強效降低ghrelin血漿濃度，進而抑制食物攝取[11]，這為GLP-1受體激動劑用于PWS患者控制食欲及減輕體重提供了可能的理論基礎。本例患兒接受治療初期即有食欲下降，治療6個月后體重減輕。但最近的一項研究表明，艾塞那肽治療6個月盡管降低了PWS青少年的食欲，但并沒有降低體重及BMI，也沒有觀察到ghrelin水平的下降[12]，提示GLP-1對PWS患兒食欲的抑制作用可能還有其他機制，GLP-1對PWS的減重效果亦可能與治療時間的長短相關。

肥胖的PWS患者比非肥胖PWS患者高血壓的發(fā)生率提高12%[4]，本例患兒經(jīng)影像學及實驗室檢查可排除其他繼發(fā)性因素，考慮為肥胖相關的高血壓。有研究表明表明GLP-1受體在胰島細胞，肺、腦、胃、腎、肝及心臟中廣泛表達，而心肌和血管內(nèi)皮細胞是心血管系統(tǒng)中更精確的表達部位，多個臨床前研究支持天然GLP-1對心血管系統(tǒng)可能的保護作用[13]，在極重度肥胖的青少年患者中應用艾塞那肽治療的臨床研究中也觀察到收縮壓的顯著下降[14]，且有研究表明GLP-1受體激動劑艾塞那肽及利拉魯肽均具有獨立于減輕體重以外的降血壓作用[15]。艾塞那肽可能的的降血壓機制是：艾塞那肽能促進鈉排泄，控制近端腎小管鈉的重吸收，通過增加血管內(nèi)皮細胞一氧化氮的產(chǎn)生改善血管舒張，從而恢復內(nèi)皮功能，恢復缺血性損傷[16]。本例患兒在艾塞那肽治療1周、體重尚未改變時即有收縮壓及舒張壓的穩(wěn)定下降，并維持至觀察期結束，符合GLP-1受體激動劑有獨立于減輕體重以外的降血壓作用的觀點。盡管有多篇文章報道GLP-1受體激動劑對合并糖尿病的PWS患兒血糖、體重獲益的改善，但對PWS患兒的血壓影響的報道罕見。艾塞那肽PWS患者的血壓的影響及作用機制尚需深入的研究。endprint

作為代謝綜合征的另一重要組分，HDL-C水平下降亦在本例PWS患兒就診時被發(fā)現(xiàn)，同時與血脂升高程度并不完全相符的重度脂肪肝及心包周圍脂肪沉積在初診時經(jīng)影像學證實。有多項研究表明艾塞那肽治療可降低TG及LDL-C，保護肝細胞[16-17]。與此觀察相同，本例患兒的血脂譜亦從艾塞那肽治療中得到改善，且脂肪肝程度由重度改善為中度。已有證據(jù)表明人肝細胞中存在GLP-1受體，且實驗證實暴露于GLP-1受體激動劑可導致肝細胞的脂肪減少：GLP-1通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的功能失調(diào)阻止肝細胞脂肪酸相關的脂肪變性，同時通過活化大分子以及分子伴侶介導的細胞凋亡來減少脂肪酸在肝細胞的堆積[18]，這些發(fā)現(xiàn)為GLP-1蛋白能夠阻止非酒精性脂肪肝性肝病患者的肝細胞發(fā)生進一步脂肪變性提供了可能的理論基礎。

PWS患兒在嬰幼兒期即可合并睡眠紊亂或睡眠呼吸暫停（OSA），而肥胖會進一步加重睡眠呼吸暫停的程度，并有引發(fā)猝死的風險。雖然生長激素治療可改善峰流率、肺活量和強迫呼氣流率， 并使呼吸暫停時間及次數(shù)減少從而改善呼吸功能，但合并嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停是使用生長激素治療的禁忌證[19]，正壓通氣是治療OSAHS的主要方法，但非住院患者不易實現(xiàn)，依從性差。故而對合并OSAHS的PWS患者的睡眠管理關鍵而富有挑戰(zhàn)，GLP-1受體激動劑為OSAHS患者提供了可能的應用選擇，本例中艾塞那肽治療呼吸暫停及低通氣量情況明顯改善。值得關注的是患兒夜醒次數(shù)在治療1周內(nèi)即有減少，即在體重改善之前呼吸狀況已經(jīng)得到改善，雖有研究表明GLP-1受體激動劑利拉魯肽對OSA患兒的AHI改善與體重減輕的程度有關[20]，但目前國內(nèi)外對GLP-1影響OSAHS的研究為之甚少，GLP-1對呼吸系統(tǒng)的作用機制尚待進一步研究。

艾塞那肽治療常見的相關不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛、神經(jīng)過敏、胃酸、注射部位疼痛等，在PWS患者中艾塞那肽耐受性良好[9]。本例患兒除了出現(xiàn)非注射部位的風團，并在治療半月后癥狀未再出現(xiàn)，且無其他副作用的反饋。

艾塞那肽能夠抑制該例合并代謝綜合征的PWS患兒的食欲，控制并降低其體重、BMI，降低并穩(wěn)定患兒血壓，改善患兒血脂譜、減輕脂肪肝，減輕其OSAHS的嚴重程度，且耐受良好，具有控制血糖以外的改善多種代謝指標的作用，但目前對艾塞那肽運用于PWS患者的治療研究有限，作用機制及確切效果尚需前瞻性、大樣本的分析。

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（收稿日期：2017-09-29 本文編輯：李岳澤）endprint