王志華

[摘要] 目的 探討維生素D輔助治療兒童不同嚴(yán)重程度支氣管哮喘的效果及其可能的作用機(jī)制。 方法 選擇2015年1月～2017年1月朝陽市第二醫(yī)院兒科收治的支氣管哮喘患兒90例，采用以隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方式，先以病情嚴(yán)重程度為區(qū)組因素，將患兒分為輕度發(fā)作30例、中重度發(fā)作60例；再按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為治療組和對(duì)照組2個(gè)亞組，各45例，包括輕度、中重度哮喘患者分別為15例和30例。對(duì)照組給予硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入和丙酸氟替卡松氣霧劑治療，治療組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服維生素D3，800 U/d。兩組均治療3個(gè)月。治療3個(gè)月后采用兒童哮喘控制測(cè)試量表評(píng)價(jià)患兒的哮喘病情控制情況。比較各組治療前和治療3個(gè)月后25-羥維生素D3[25（OH）D3]、特異性IgE、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平。 結(jié)果 治療組輕度發(fā)作患兒病情控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組輕度發(fā)作患兒血清25（OH）D3水平明顯高于對(duì)照組輕度發(fā)作哮喘患兒（P < 0.05），而特異性IgE和嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平明顯低于對(duì)照組輕度發(fā)作患兒（P < 0.05）。治療后各組哮喘患兒血清25（OH）D3水平均較治療前明顯提升（P < 0.05），除了對(duì)照組輕度發(fā)作患兒。治療后各組哮喘患兒血清特異性IgE和嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 補(bǔ)充維生素D對(duì)患兒不同嚴(yán)重程度哮喘治療效果不盡相同，相較對(duì)于中重度發(fā)作哮喘患兒，其對(duì)于輕度發(fā)作哮喘癥狀的控制效果更為明顯，作用機(jī)制可能與提高血清25（OH）D3水平、降低特異性IgE、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 維生素D；哮喘；25-羥維生素D3；降低特異性IgE；嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白

[中圖分類號(hào)] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（c）-0085-04

[Abstract] Objectives To explore the effects of vitamin D supplementation on symptoms of children with bronchial asthma of different severity and relevant mechanisms. Methods Ninety children with bronchial asthma were included from the Second Hospital of Chaoyang from January 2015 to January 2017. Random blocks design was used in this study， the children were assigned to mild （n = 30）， moderate and severe attack （n = 60） groups， then they were assigned to the treatment and control subgroups with 45 for each with random number table. The children in the control group were treated with Salbutamol Sulfate Aerosol Inhalation and Fluticasone Propionate Aerosol， and the children received additionally oral vitamin D3 at dose of 800 U daily in the treatment group. All children were treated for 3 months. The childhood asthma control test was used to assess the state of illness of children with bronchial asthma at 3 months after treatment. In addition， serum levels of 25（OH）D3， specific IgE and eosinophil cationic protein were determined before and 3 months after treatment. Results Illness control rate and serum level of 25（OH）D3 in the children with mild attack in the treatment group were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conversely， serum levels of specific IgE and eosinophil cationic protein in the children with mild attack in the treatment group were significantly lower than the control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， serum levels of 25（OH）D3 of children with bronchial asthma in each group was significantly decreased after treatment （P < 0.05） with the exception of mild attack children， but specific IgE and eosinophil cationic protein were significantly increased after treatment （P < 0.05）. Conclusion Effects of vitamin D supplementation on symptoms of children with bronchial asthma of different severity are varied， those are more obvious in mild asthmatic attack children， and the underlying mechanisms may involve the increased serum level of 25（OH）D3 and the decreased serum levels of specific IgE and eosinophil cationic protein.endprint

[Key words] Vitamin D； Asthma； 25（OH）D3； Specific IgE； Eosinophil cationic protein

支氣管哮喘（簡稱“哮喘”）是一種在兒童群體中十分常見的呼吸道慢性疾病，其具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，損害肺功能，影響患兒的生活質(zhì)量。哮喘以呼吸道高反應(yīng)性和氣流受阻為特征，但兒童哮喘發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療仍以控制癥狀為主[1-3]。維生素D不僅對(duì)鈣、磷代謝有調(diào)節(jié)作用，而且還具有抗感染、免疫調(diào)節(jié)、減輕呼吸道重塑的作用，體內(nèi)維生素D缺乏與哮喘的發(fā)生有密切的關(guān)系[4-7]。25-羥維生素D3[25（OH）D3]是維生素D主要生物活性成分和人體內(nèi)穩(wěn)定的代謝形態(tài)，可反映人體內(nèi)維生素D含量[9-10]。本研究旨在通過兒童哮喘控制測(cè)試量表評(píng)價(jià)患兒的哮喘控制情況，并檢測(cè)血清25（OH）D3、特異性IgE（SIgE）、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（Eosinophil cationic protein，ECP）水平，探討維生素D輔助治療兒童不同嚴(yán)重程度支氣管哮喘的效果及其可能的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月～2017年1月朝陽市第二醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒科收治的支氣管哮喘患兒90例，其中男46例，女44例，平均年齡（8.6±2.8）歲。試驗(yàn)以隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方式，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組2008年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[11]，先以病情嚴(yán)重程度為區(qū)組因素，輕度發(fā)作30例，中重度發(fā)作60例；再隨機(jī)將患兒分為治療組和對(duì)照組兩個(gè)亞組，各45例，包括輕度、中重度哮喘患者分別為15例和30例。治療組男23例，女22例；年齡6～12歲，平均年齡（8.4±2.6）歲。對(duì)照組男23例，女22例；年齡6～12歲，平均年齡（8.4±1.6）歲。兩組患兒性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2008版）[11]關(guān)于兒童支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無相關(guān)藥物過敏史；③能配合治療者；④患兒家屬均知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎疾?。虎?個(gè)月內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)劑，近3個(gè)月內(nèi)曾服用維生素D；③合并先天性心臟病、肺結(jié)核、肺炎、氣管異物、小兒肺結(jié)核等；④合并其他自身免疫性疾病；⑤合并精神病及神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑥不能配合治療或無法按時(shí)隨訪者；⑦正在進(jìn)行哮喘的規(guī)范治療者；⑧先天性心肺疾病、慢性肝腎疾病、其他代謝性疾病者。

1.3 治療方法

對(duì)照組以支氣管擴(kuò)張劑緩解患兒哮喘急性期癥狀，之后選用糖皮質(zhì)激素控制氣道炎癥。硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑（葛蘭素史克集團(tuán)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090514）吸入劑量為每次0.1～0.2 mg，發(fā)作期1～2次/d；丙酸氟替卡松氣霧劑（葛蘭素史克集團(tuán)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140117）吸入劑量為2次/d，每次125 μg。治療組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服維生素D3（廈門國藥控股星鯊制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H35021450）800 U/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.4 疾病控制情況判定

治療3個(gè)月后，采用兒童哮喘控制測(cè)試量表（chi?ldhood asthma control test，C-ACT）評(píng)價(jià)患兒的哮喘病情控制情況[12]。該問卷共7個(gè)問題，其中1～4題由患兒回答，必要時(shí)醫(yī)護(hù)人員解釋問題；5～7題由家長回答。滿分為27分，得分≥23分認(rèn)為是完全控制，19～22分為部分控制，<19分為無法控制。病情控制率=（完全控制例數(shù)+部分控制例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 血清25（OH）D3、特異性IgE、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平的檢測(cè)

治療前和治療3個(gè)月后，取靜脈血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清25（OH）D3水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。采用熒光酶聯(lián)免疫法在法瑪西亞公司的CAP檢測(cè)系統(tǒng)中進(jìn)行血清特異性IgE（SIgE）和嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）檢測(cè)。血清特異性IgE（SIgE）為樣本與參照的熒光值之比，比值越高，提示體內(nèi)SIgE水平越高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 哮喘患兒病情控制情況

治療組輕度發(fā)作哮喘患兒病情控制率明顯高于對(duì)照組輕度發(fā)作哮喘患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同嚴(yán)重程度哮喘患兒血清25（OH）D3、SIgE、ECP水平

治療后，治療組輕度發(fā)作哮喘患兒血清25（OH）D3水平明顯高于對(duì)照組輕度發(fā)作哮喘患兒（P < 0.05），而SIgE和ECP水平明顯低于對(duì)照組輕度發(fā)作哮喘患兒（P < 0.05）。治療后各組哮喘患兒血清25（OH）D3水平均明顯提升，除了對(duì)照組輕度發(fā)作患兒。治療后各組哮喘患兒血清SIgE、ECP水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3 討論

眾所周知，維生素D作為人體必需的營養(yǎng)素之一，對(duì)鈣、磷平衡和骨骼代謝有調(diào)節(jié)作用。近年來維生素D廣泛的骨外生物學(xué)效應(yīng)，如調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗過敏、抗感染及肺組織重建等作用備受關(guān)注[13]。在哮喘患兒中，維生素D不足的比例較高[14]。維生素D可通過參與哮喘的免疫調(diào)節(jié)，影響其發(fā)病及預(yù)后。雖已有研究對(duì)輕中度持續(xù)哮喘患兒進(jìn)行隊(duì)列研究[15]，但該研究未能評(píng)價(jià)各個(gè)不同急性發(fā)作程度患兒體內(nèi)維生素D水平。endprint

25-（OH）D3能夠抑制Th2細(xì)胞激活，而Th2細(xì)胞是特異性IgE 和多種炎性因子的重要來源，因此，25-（OH）D3可能通過調(diào)控多種炎癥細(xì)胞的激活而在哮喘的氣道炎性反應(yīng)中發(fā)揮抑制作用[16-20]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D 能夠緩解哮喘患兒癥狀[21-23]。這一點(diǎn)在本研究也得到證實(shí)，另外，本研究還對(duì)患兒哮喘病情進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)維生素D補(bǔ)充對(duì)哮喘輕度發(fā)作患兒血清維生素D水平的提升作用較中重度患兒更為明顯。為了進(jìn)一步探討其中機(jī)制，研究對(duì)血清特異性IgE、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平進(jìn)行了檢測(cè)。

有研究發(fā)現(xiàn)哮喘兒童多見體內(nèi)維生素D不足，其與變態(tài)反應(yīng)和哮喘嚴(yán)重性存在相關(guān)性，如維生素D水平與總IgE和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)[24]。支氣管哮喘是一表現(xiàn)為氣道的高反應(yīng)性、涉及多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的慢性氣道炎癥性疾病，其中肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞是氣道炎性反應(yīng)的始動(dòng)細(xì)胞之一[25-27]。當(dāng)變應(yīng)原通過各種途徑進(jìn)入易感者體內(nèi)，大量的IgE吸附在肥大細(xì)胞或嗜酸細(xì)胞表面，機(jī)體處于致敏狀態(tài)，引起哮喘，故哮喘患者血清SIgE水平往往較高。ECP是嗜酸細(xì)胞活化了的堿性蛋白，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可直接損傷氣道上皮和肺組織，直接與哮喘氣道高反應(yīng)性有關(guān)，是哮喘患者氣道非特異性炎癥的一個(gè)敏感的生化指標(biāo)[28-29]。血清SIgE和ECP水平較高者往往過敏傾向較強(qiáng)[30]。本研究對(duì)不同嚴(yán)重程度的哮喘患兒血清SIgE和ECP水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)輕度發(fā)作哮喘患兒血清SIgE和ECP的降低作用相對(duì)中重度發(fā)作患兒更為明顯。

綜上所述，補(bǔ)充維生素D對(duì)患兒不同嚴(yán)重程度哮喘治療效果不盡相同，相較對(duì)于中、重度發(fā)作哮喘患兒，其對(duì)于輕度發(fā)作哮喘癥狀的控制效果更為明顯，作用機(jī)制可能與提高血清25（OH）D3水平、降低特異性IgE、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rzehak P，Wijga AH，Keil T，et al. Body mass index traj?ectory classes and incident asthma in childhood： results from 8 European Birth Cohorts——a Global Allergy and Asthma European Network initiative [J]. J Allergy Clin Immunol，2013，131（6）：1528-1536.

[2] 陶金金，賈春梅.免疫調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用及研究進(jìn)展[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2015，22（7）：494-497.

[3] 張楠，萬斯鳭，張?zhí)K婉，等.信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子家族與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2013，20（5）：535-537.

[4] 尹冰如，錢素云.維生素D免疫調(diào)節(jié)作用及其與膿毒癥的關(guān)系[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2014，29（14）：1104-1106.

[5] Mann EH，Chambers ES，Pfeffer PE，et al. Immunoregu?latory mechanisms of vitamin D relevant to respiratory health and asthma [J]. Ann NY Acad Sci，2014，1317：57-69.

[6] Riverin BD，Maguire JL，Li P. Vitamin D supplemention for childhood asthma：a systematic review and meta ana?lysis [J]. PLoS One，2015，10（8）：e0136841.

[7] Tamagauskiene L，Gasioniene E，Lavinskiene S，et al. Eva?luation of vitamin D levels in allergic and non-allergic asthma [J]. Medicina，2015，51（6）：321-327.

[8] Iordanidou M，Paraskakis E，Giasari G，et al. VDR and VDBP polymorphisms are associated with 25（OH）D3 levels in asthmatic children [J]. Eur Respir J，2014，44（Suppl 58）：4211.

[9] Bischoff-Ferrari HA，Dawson-Hughes B，St?cklin E，et al. Oral supplementation with 25（OH）D3 versus vitamin D3 -effects on 25（OH）D levels，lower extremity function，blood pressure，and markers of innate immunity [J]. J Bone Miner Res，2012，27（1）：160-169.

[10] Riverin BD，Maguire JL，Li P. Vitamin D supplementation for childhood asthma：a systematic review and Meta ana?lysis [J]. PLoS One，2015，10（8）：e0136841.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[12] Liu AH，Zeiger R，Sorkness C，et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Con?trol Test [J]. J Allergy Clin Immunol，2007，119（4）：817-825.endprint

[13] 于永鋒，李堂.維生素D、維生素D結(jié)合蛋白及維生素D受體和兒童哮喘的關(guān)系[J].國際兒科學(xué)雜志，2015， 42（4）：439-442.

[14] Freishtat RI，Iqbal SF，Pillai DK，et al. High prevalence of vitamin D deficiency among inner-city Aflicall Ame?rican youth with asthma in Washington，DC [J]. J Pediatr，2010，156（6）：948-952.

[15] Brehm JM，Schuemann B，F(xiàn)uhlbfigge AL，et al. Serum vitamin D levels and asthma exacerbations in the Chi?ldhood Asthma Management Program study [J]. J Allergy Clin lmmtmol，2010，126（1）：52-58.

[16] Cantorna MT，Snyder L，Lin YD，et al. Vitamin D and 1，25（OH）2 D regulation of T cells [J]. Nutrients，2015， 7（4）：3011-3021.

[17] Cantorna MT，Zhao J，Yang L. Vitamin D，invariant natu?ral killer T-cells and experimental autoimmune disease [J]. Proc Nutr Soc，2012，71（1）：62-66.

[18] Gupta A，Bush A，Hawrylowicz C，et al. Vitamin D and asthma in children [J]. Paediatr Respir Rev，2012，13（4）：236-243.

[19] Jiao J，Castro M. Vitamin D and asthma： current perspe?ctives [J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol，2015，15（4）：375-382.

[20] Kolokotroni O，Middleton N，Kouta C，et al. Association of Serum Vitamin D with Asthma and Atopy in Childh?ood： Review of Epidemiological Observational Studies [J]. Mini Rev Med Chem，2015，15（11）：881-899.

[21] Goleva E，Searing DA，Jackson LP，et al. Steroid require?ments and immune associations with vitamin D are stron?ger in children than adults with asthma [J]. J Allergy Clin Immunol，2012，129（5）：1243-1251.

[22] Lambrecht BN，Hammad H. The airway epithelium in asthma [J]. Nat Med，2012，18（5）：684-692.

[23] Paul G，Brehm JM，Alcorn JF，et al. Vitamin D and ast?hma [J]. Am J Respir Crit Care Med，2012，182（2）：124-132.

[24] Brehm JM，Celedn JC，Soto-Quims ME，et al. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood ast?hma in costs rica [J]. Am J Respir Crit Care Med，2009， 179（9）：765-771.

[25] 李明，李林旭，王朔，等.噻托溴銨與異丙托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征效果及對(duì)血清TNF-α、IL-6影響的比較[J].疑難病雜志，2017，16（7）：673-677.

[26] 曲書強(qiáng)，仰曙芬，孫嵐玲，等.支氣管哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理研究[J].國外醫(yī)學(xué)免疫分冊(cè)，1997，20（2）：102-104.

[27] 白雪，秦光梅，胡紅，等.呼出氣一氧化氮、外周血嗜酸性粒細(xì)胞及血清總IgE在Eos型哮喘診斷中的意義[J].疑難病雜志，2017，16（9）：889-894.

[28] Holgate ST，Roche WR，Church MR. The role of the eosi?nophil in asthma [J]. Am Rev Respir Dis，1991，143（1）：66-75.

[29] 呂燕青，詹平，谷紅梅，等.泛福舒膠囊輔治兒童支氣管哮喘療效及其對(duì)細(xì)胞免疫和炎性因子的影響[J].疑難病雜志，2016，15（11）：1170-1173.

[30] 黃海鷺，任攸蘭，吳振英，等.廣東地區(qū)健康人群和哮喘患者外周血嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白水平的研究[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，1997，17（4）：223-224.

（收稿日期：2017-12-13 本文編輯：任 念）endprint