馮錦山，李金宇，楊月娥，陳秀炎，楊正

（1.廣東醫(yī)科大學 湛江校區(qū)科研中心，廣東 湛江 524023；2.中南大學湘雅二醫(yī)院 普外科，湖南長沙 410011；3.廣東醫(yī)科大學 第一臨床醫(yī)學院，廣東 湛江 524023；4.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 精神心理科，廣東 湛江 524023）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因未明、主要累及直腸和結(jié)腸的慢性非特異性腸炎，是炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的一種。該病病情遷延反復，嚴重影響患者健康和生活質(zhì)量，且近年來的發(fā)病率有明顯升高趨勢[1]。

氨基水楊酸類藥物是治療輕、中度UC患者的一線藥物，其中美沙拉嗪（mesalazine，MZ）臨床應(yīng)用廣泛，但長期使用不良反應(yīng)較多。中藥制劑具有不良反應(yīng)少、療效穩(wěn)定等優(yōu)點[2]。為了有效結(jié)合中西藥的優(yōu)點，提高療效、避免不良反應(yīng)的發(fā)生，目前臨床上多采用中藥注射劑（traditional Chinese medicine injection，TCMi）聯(lián)合西藥治療UC。盡管中藥治療可有效降低UC復發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生[3]，但卻存在許多不足，如方法上難以實現(xiàn)標準化和規(guī)范化，觀察指標和結(jié)果存在片面性和可重復性差等。目前應(yīng)用于UC的中藥制劑種類繁多，但藥物有效成分及其作用靶點尚不十分明確[4]，其療效也存在爭議，至今尚無相關(guān)研究比較不同TCMi間的療效差異。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，間接比較不同TCMi間的療效差異，以期找出最優(yōu)的TCMi治療方案，為臨床決策提供參考[5]。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準 研究類型：TCMi聯(lián)合使用MZ與單用MZ治療UC的隨機對照臨床試驗（randomized contrdled trials，RCTs）。研究對象：UC患者，均經(jīng)UC中醫(yī)診療共識意見確診（腹瀉或便血6周以上，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)至少1個下列表現(xiàn)：黏膜易脆、點狀出血、彌漫性炎性糜爛、潰瘍）[6]。排除組織學和結(jié)腸鏡檢查有癌變者、腸穿孔等嚴重并發(fā)癥及肛門疾病患者、精神疾病患者、過敏體質(zhì)患者以及妊娠、哺乳期婦女[7]，所有患者治療前未接受藥物治療，肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常者。排除非UC、無對照、治療方案不清楚、混合治療方案、UC混合克羅恩?。–rohn’s disease，CD）、非隨機研究和非TCMi聯(lián)合MZ方案、不同療效標準等。治療有效標準為：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查結(jié)腸黏膜輕度炎癥或假息肉形成。

1.2 文獻來源與檢索 以“TCMi具體名稱及同義詞AND潰瘍性結(jié)腸炎及同義詞AND隨機”為檢索策略，通過Science Citation Index Expanded、EMBASE、PubMed、Cochrane Library、中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)期刊論文資源、中國科學引文數(shù)據(jù)庫和中國中醫(yī)藥等數(shù)據(jù)庫、臨床試驗注冊機構(gòu)網(wǎng)站和消化病主要學術(shù)組織網(wǎng)站（美國胃腸病協(xié)會、世界胃腸病學組織）、Google scholar、百度學術(shù)等檢索相關(guān)文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與數(shù)據(jù)呈現(xiàn) 2位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或第3位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯(lián)系予以補充。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；②研究對象：數(shù)量、年齡、性別；③干預措施：名稱、劑量和治療周期；④結(jié)局指標：臨床有效。有分歧時通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。根據(jù)各治療方案入組病例數(shù)和有效病例數(shù)，用Stata13.0軟件制作各治療方案相互比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.4 質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作組織推薦的“偏倚風險評估”工具Revman5.3[8]和CONSORT2010聲明[9]，結(jié)合TCMi特點制定RCTs質(zhì)量評價條目如下：①分組是否隨機，隨機方法是否正確；②是否設(shè)盲，盲法是否正確；③失訪或退出的人數(shù)及理由描述；④納入排除標準描述；⑤不良反應(yīng)評價；⑥統(tǒng)計方法是否描述。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 采用WinBUGS1.4.3軟件（MRC Biostatistics Unit，Cambridge Institute of Public Health）對數(shù)據(jù)進行網(wǎng)狀Meta分析。數(shù)據(jù)模型采用隨機效應(yīng)模型，分別對各治療方案進行兩兩比較，計算療效的比值比（OR），各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照預先制定的檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻279篇，剔重后獲文獻139篇，通過閱讀題名和摘要后排除受試對象和干預措施與本研究納入標準不符的文獻，最終納入6個RCTs共561例患者，6種TCMi（舒血寧注射液[10]、黃芪注射液[11]、丹參注射液[12]、丹參酮IIA磺酸鈉注射液[13]、生脈注射液[14]、冠心寧注射液[15]）聯(lián)合MZ治療方案和1種MZ單用治療方案（見表1）。

2.2 納入研究的RCTs特征和質(zhì)量評價 納入的研究分別報告了性別比例、平均年齡、病程、臨床癥狀、并發(fā)癥等數(shù)據(jù)，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），TCMi劑量為16～20 mL，MZ劑量為1.5～4.0 g/d。治療周期為7～20 d。所納入研究均未提及樣本量估算，但描述了納入排除標準和統(tǒng)計方法；所納入研究均提及隨機，有2個研究描述設(shè)盲（單雙盲各1個），3個研究提及不良反應(yīng)評價?？傮w而言，大部分納入研究質(zhì)量不高（見圖1）。其中僅劉彥平等[11]的研究為低偏倚風險；劉海全等[10]的研究在其他偏倚方面未能明確；辛克北等[13]、許賢姬等[14]、張淑英等[15]的研究均在選擇偏倚、實施偏倚、檢測偏倚和其他偏倚方面未能明確；劉屹等[12]的研究在選擇偏倚和其他偏倚方面未明確，在檢測偏倚方面存在高風險。考慮到所納入文獻異質(zhì)性較高，部分RCTs質(zhì)量不高，因此本研究采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

表1 納入研究的6種治療方案匯總表

表2 納入研究的6種TCMi主要成分表

表3 WinBUGS網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

圖1 納入研究的RCTs特征和質(zhì)量評價

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 WinBUGS1.4.3軟件分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6種TCMi+MZ方案之間及聯(lián)合用藥方案與MZ單用方案之間兩兩比較OR值的95%CI均跨過“1”（見表3），說明TCMi+MZ方案之間及其與MZ單藥治療方案之間的差異無統(tǒng)計學意義。Stata13.0軟件繪制7種治療方案相互比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖呈星狀，未形成典型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，說明不同TCMi+MZ方案間缺乏直接比較。

3 討論

UC治療的一線藥物MZ不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，患者耐受性較好，療效較為確切[16]，常作為聯(lián)合用藥的基線藥物。對于UC的輔助用藥，臨床應(yīng)用廣泛，作用機制復雜，療效存在爭議，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。普遍認為，活血祛瘀類中藥在UC中的作用機制主要是改善微循環(huán)，清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化等。應(yīng)用TCMi改善UC患者血液高凝狀態(tài)對提高MZ療效、縮短病程有幫助[17]。本研究所納入的RCTs中，輔助治療UC的TCMi主要為丹參制劑[12-13，15]。其中，丹參酮IIA磺酸鈉注射液[13]能有效降低UC患者C反應(yīng)蛋白水平。丹參注射液[12]能有效抑制血小板活性，并抑制血栓素B2的合成。黃芪注射液[11]可改善腸黏膜微循環(huán)、降低血液黏度、降低血小板聚集力、增強紅細胞變形能力。舒血寧注射液[10]可抑制血小板活化因子介導的血小板聚集、血管內(nèi)皮損傷、微血栓形成、脂肪代謝紊亂等。另有研究[17]發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液可改善IBD患者高凝狀態(tài)，下調(diào)D-二聚體及凝血酶原片段F1+2等，能及早阻斷腸黏膜微血栓的形成，提高患者的治愈率。盡管本研究結(jié)果提示6種不同TCMi聯(lián)合MZ治療方案之間及其與對照方案（MZ單用）之間相比療效差異無統(tǒng)計學意義，但不能認為TCMi的應(yīng)用沒有任何作用。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者發(fā)生血栓的風險較健康人高3倍，而在IBD活動期，此風險則高達16倍[18]。1%～8%的IBD患者存在血栓栓塞，因此，活血祛瘀中藥的應(yīng)用對IBD患者預防血栓形成有積極意義，同時，中藥制劑的免疫調(diào)節(jié)作用同樣會令患者獲益。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，作為輔助用藥，TCMi在改善癥狀、縮短病程方面有積極意義，但目前仍缺乏循證證據(jù)，大樣本RCTs有待進行。

圖2 6種TCMi與MZ聯(lián)用及MZ單用療效比較網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

網(wǎng)狀Meta分析也稱多重治療比較Meta分析（multiple-treatments Meta-analysis）[19]，是從傳統(tǒng)Meta分析發(fā)展而來的一種方法，即從標準的2組試驗Meta分析擴展為同時將多個不同處理因素相互比較的方法，其優(yōu)越性在于可將治療同類疾病的不同干預措施匯總后進行定量化的統(tǒng)計分析。本研究間接比較不同TCMi聯(lián)合MZ治療UC的療效差異，彌補了傳統(tǒng)Meta分析只能單一比較的不足[20]，其推論可為臨床確定UC治療方案提供循證依據(jù)。從納入的RCTs看，6種TCMi+MZ均采用MZ單用作為對照，缺少不同TCMi間直接比較的RCTs，故多重比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖未能形成典型的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（見圖2）。文獻質(zhì)量評價結(jié)果提示納入的部分文獻質(zhì)量不高，存在一定的偏倚風險（見圖1），說明TCMi的RCTs質(zhì)量有待進一步提升。所納入的研究中，有6個研究描述了具體的隨機分組方法，但沒有說明隨機分組的方法。只有2個研究提及盲法。沒有研究報告樣本量的估算，這可能影響研究結(jié)果的真實性和可靠性，導致檢驗效能降低。

本研究的不足有以下幾方面：一是納入標準限制于TCMi+MZ對照MZ單用的臨床試驗，以及嚴格的結(jié)局指標，限制了更多高質(zhì)量RCTs的納入；二是所納入的臨床試驗對UC患者的疾病活動程度沒有精準界定或界定不夠明確；三是受RCTs報告內(nèi)容所限，本研究未能對不良反應(yīng)、生活質(zhì)量等進行綜合比較。

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