仇慧仙，施紅英，何躍娥，榮星，吳蓉洲，褚茂平

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童心臟中心，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院 預(yù)防醫(yī)學(xué)系，浙江 溫州 325035）

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種全身性的中小血管炎癥，其最主要的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈損害，經(jīng)大劑量靜脈丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療后仍有5%～20%的患兒在急性期出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害[1-2]，而延遲（發(fā)病10 d后）接受IVIG治療冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率接近50%[3]。但延遲治療患兒易出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害是否和KD其他因素之間存在交互作用，目前國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。本研究回顧性分析KD住院患兒病例資料，探討KD延遲治療對(duì)冠狀動(dòng)脈損害的影響是否和KD的其他因素間存在交互作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2014年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院住院的診斷為KD且經(jīng)IVIG治療的患兒930例，所有患兒均符合2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)制定的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)開始接受IVIG治療的時(shí)間，將患兒分為正常治療組（病程≤10 d接受IVIG治療，n=871）和延遲治療組（病程＞10 d接受IVIG治療，n=59）。正常治療組入院時(shí)病程（5.0±1.8）d，延遲治療組入院時(shí)病程（10.0±4.1）d。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) 觀察病程1個(gè)月時(shí)患兒冠狀動(dòng)脈情況。冠狀動(dòng)脈損害判斷標(biāo)準(zhǔn)參照第7版《實(shí)用兒科學(xué)》[5]：0～3歲≥2.5 mm，3～9歲≥3.0 mm，9～14歲≥3.5 mm。同時(shí)收集患兒入院時(shí)IVIG治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例及計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白濃度，根據(jù)各指標(biāo)的中位數(shù)將2組患者分別進(jìn)一步分為高水平組和低水平組，分析各指標(biāo)的水平是否和延遲治療冠狀動(dòng)脈損害間存在交互作用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，延遲治療和各指標(biāo)間的相互作用采用叉生分析、logistic回歸和似然比檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生情況 病程1個(gè)月時(shí)延遲治療組冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率為42.4%（25/59），正常治療組為17.7%（154/871），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.68，P＜0.001）。

2.2 交互作用分析結(jié)果 延遲治療合并ESR及CRP升高（分別大于34 mm/h及79 mg/L）的患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，交互作用檢驗(yàn)提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。延遲治療合并白蛋白≤32.4 g/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10.7×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≤4.11×1012/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶＞30 IU/L及轉(zhuǎn)科的患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。正常治療且紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4.11×1012/L為冠狀動(dòng)脈損害的保護(hù)因素。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平及IVIG治療前是否接受激素治療和延遲治療間未見存在相互作用（均P＞0.05）。見表1。

3 討論

KD是一種全身血管炎癥，好發(fā)于5歲以下的兒童，其嚴(yán)重并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈及血管內(nèi)皮功能損害[6]。IVIG被認(rèn)為是目前控制急性期血管炎癥最為有效的方法，最佳治療時(shí)間是在病程5～10 d[4]。但是由于各種原因，一部分患兒未能在病程10 d以內(nèi)接受IVIG治療，據(jù)報(bào)道[7-13]，10%～25%的患兒在10 d后才診斷為KD并接受IVIG治療。本組資料顯示，10 d后接受IVIG治療（延遲治療）患兒的比例為6.3%（59/930），低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率，這可能和亞洲地區(qū)KD發(fā)病率較高，醫(yī)師普遍警惕性較高，延誤診斷的比例較低有關(guān)。冠狀動(dòng)脈損害是KD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，KD冠狀動(dòng)脈損害的總體發(fā)生率為15%～25%[4]。研究顯示，延遲治療增加了KD冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)[7，14]，延遲治療的KD患兒冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率近50%[3]。本組資料顯示，正常治療組患兒冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率為17.7%，而延遲治療組冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率達(dá)42.4%。

表1 延遲治療和各指標(biāo)間交互作用分析結(jié)果

續(xù)表1

炎癥及機(jī)體的免疫反應(yīng)異常一直被認(rèn)為是KD發(fā)病的主要原因，在感染原超抗原的刺激下，有遺傳易感的機(jī)體產(chǎn)生免疫紊亂從而引起一系列的臨床癥狀[15]。本組資料顯示，延遲治療合并高CRP、ESR時(shí)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)最高，提示血管的炎癥反應(yīng)和延遲治療對(duì)冠脈損害存在協(xié)同作用，本課題組前期研究亦顯示炎癥指標(biāo)明顯升高的患兒血管炎更為明顯，更易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損害[16]。本組患兒中正常治療組的采血時(shí)間是病程第5天，而延遲治療組采血時(shí)間在病程第10天左右，延遲治療組患兒血管炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間亦較長(zhǎng)，故冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率較高。但本研究?jī)H收集了IVIG使用前的各炎癥指標(biāo)情況，未在病程同一時(shí)間采血及追蹤炎癥指標(biāo)的具體變化趨勢(shì)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

KD是一種全身性疾病，除累及心臟外，常可累及肝臟、腎臟及關(guān)節(jié)等。谷草轉(zhuǎn)氨酶是反應(yīng)肝臟功能的指標(biāo)之一，本研究結(jié)果顯示，延遲治療合并谷草轉(zhuǎn)氨酶升高的患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增高，可能是這些患兒機(jī)體的超敏反應(yīng)比較強(qiáng)烈，免疫功能紊亂程度更加嚴(yán)重，從而更易并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害。本研究中，延遲治療合并白蛋白下降的患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)亦增加，與既往研究結(jié)果[17]一致。KUO等[18]研究發(fā)現(xiàn)，KD患者存在炎癥誘導(dǎo)的貧血，且和冠狀動(dòng)脈損害有關(guān)，本研究結(jié)果同樣顯示，延遲治療合并紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，而較高水平的紅細(xì)胞則為冠狀動(dòng)脈損害的保護(hù)因素。本研究中第一時(shí)間未入住兒童心血管科的KD延誤治療患兒，其冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能和患兒未及時(shí)得到規(guī)范化專科治療有關(guān)。

激素在KD中的治療存有爭(zhēng)議。有報(bào)道[19]稱，在大劑量IVIG及阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用小劑量的激素，能降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，和未使用激素且在10 d內(nèi)接受IVIG治療的患兒相比，使用激素且無(wú)論是常規(guī)治療還是延遲治療均未使冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，值得進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，病程10 d后接受IVIG治療的KD患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，延遲治療合并CRP、ESR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高和白蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的患兒冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是當(dāng)CRP大于79 mg/L、ESR大于34 mm/h時(shí)，患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)最高，兩者間存在交互作用。

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