吳正國，鄒 琴

黃石市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃石 435000

心力衰竭是各種心臟病的嚴(yán)重階段和最終結(jié)局，它不僅增加社會(huì)的醫(yī)療開支，降低人類生活質(zhì)量，并且導(dǎo)致早亡［1］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，各種治療手段日新月異，但心臟移植受到供體和費(fèi)用的影響，細(xì)胞移植尚未成熟，外科手術(shù)作用有限，CRT等起搏治療雖然得到發(fā)展，但尚未完全普及，且經(jīng)濟(jì)費(fèi)用較高，傳統(tǒng)藥物仍然是治療的主流。隨著對(duì)心衰發(fā)病機(jī)制的深入研究，β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等藥物已成為治療慢性心力衰竭的基石，循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)該類藥物可明顯降低死亡率，但中醫(yī)中藥能在西藥治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善患者臨床癥狀及預(yù)后。黃芪注射液是由黃芪中提取的黃芪苷精制而成，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪苷能明顯增強(qiáng)心肌收縮力，改善心室構(gòu)型和射血功能，改善心肌營養(yǎng)，降低心肌耗氧量，并可穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而減輕心肌細(xì)胞的損傷，從而在臨床上得到廣泛應(yīng)用，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)其治療充血性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供更好的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外關(guān)于黃芪注射液治療慢性心力衰竭心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，各文獻(xiàn)研究方法相似，以統(tǒng)一的指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，一般資料齊全。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)所有納入研究的患者心功能分級(jí)參照美國紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；2)慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性心力衰竭診斷治療指南》［2］制定，患者心功能為II～I(xiàn)V級(jí)，且性別、年齡、病程、心率、心功能分級(jí)及心臟病分類具有可比性。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)急性心臟病變引起心力衰竭的文獻(xiàn)；2)難治性心衰的文獻(xiàn)；3)肺心病心衰的文獻(xiàn)；4)文獻(xiàn)為非隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，相同的樣本重復(fù)研究的文獻(xiàn)，治療組干預(yù)措施除黃芪注射液外，還給予了對(duì)照組未使用的其他治療方法；5)對(duì)照組除常規(guī)基礎(chǔ)治療外，還給予了其他處理方法的文獻(xiàn)。

1.1.4 干預(yù)措施 對(duì)照組常規(guī)使用β受體阻滯劑及ACEI、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)冠等藥物治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃芪注射液。

1.1.5 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為治療有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀或體征消失，NYHA心功能改善2級(jí)以上。有效：癥狀或體征改善，NYHA心功能改善1級(jí)，但不及2級(jí)。無效：癥狀體征均無改善，NYHA心功能改善不足1級(jí)。惡化：心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上。次要指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)等超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊4.2.7的要求，以英文關(guān)鍵詞“huang qi injection”“heart failure”計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、PubMed、Embase。以“黃芪”“心力衰竭/心衰”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)，檢索時(shí)間均為建庫至2015年5月。通過查到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索和引文檢索作為補(bǔ)充。

1.3 納入試驗(yàn)的篩選與資料的提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而后交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方意見解決。提取的資料包括：研究的基本情況、樣本量、干預(yù)特征(黃芪注射液用量用法)、隨機(jī)效應(yīng)的強(qiáng)度、評(píng)價(jià)指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)的結(jié)果。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括基線相似、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況5條。完全滿足以上5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)未描述則為不清楚或部分滿足，為B級(jí)，發(fā)生偏倚的可能性為中度；有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用為C級(jí)，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Rev Man 5.0軟件對(duì)提取的資料進(jìn)行Meta分析。χ2檢驗(yàn)確認(rèn)各臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性。如果P＞0.1，I2＜50%，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＞50%，P＜0.1則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用比值比(如OR值)作為合并統(tǒng)計(jì)量，對(duì)連續(xù)性資料采用均數(shù)(mean differences，MD)為效應(yīng)量，并報(bào)告95%CI。若研究間具有異質(zhì)性，則需要對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照患者基線是否可比，隨機(jī)分配是否正確，是否采用盲法，是否采用隨機(jī)隱藏及文中是否報(bào)道失訪/退出5條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)質(zhì)量顯示為B級(jí)，質(zhì)量中等。見表1。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 納入研究的描述 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)797篇，英文文獻(xiàn)0篇。通過逐篇閱讀摘要及原文，經(jīng)逐一篩選、評(píng)價(jià)，最后有10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)［4-13］。各文獻(xiàn)的基本情況及療效見表2。

表2 黃芪注射液治療慢性心力衰竭臨床研究納入文獻(xiàn)一般情況

2.3 M et a分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 對(duì)納入研究的10篇［4-13］文獻(xiàn)860例患者的治療總有效率(顯效加有效)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖1。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有同質(zhì)性(P＝0.93)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示治療組總有效率為91.80%(415/451)，對(duì)照組總有效率為71.39%(292/409)，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組，且差異具有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［OR=4.45，95%CI［2.98，6.64］，P＜0.00001］。見圖 1。

2.3.2 心功能LVEF的影響 其中6篇文獻(xiàn)［4-6，8-9，13］檢測了治療前后患者的心功能LVEF，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示多個(gè)納入文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(P＜0.00001)，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：結(jié)果見圖2，2組在治療前后LVEF增加量方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-8.36，95%CI(-12.95，-3.78)，P＜0.000 01］，說明黃芪注射液在增加LVEF方面優(yōu)于對(duì)照組。見圖2。

2.4 發(fā)表性偏倚分析 根據(jù)黃芪注射液治療慢性心力衰竭療效結(jié)果繪制的漏斗圖顯示，圖形基本呈對(duì)稱狀分布，說明發(fā)表無明顯的偏倚。見圖3。

圖1 黃芪注射液治療慢性心力衰竭總有效率的Meta分析

圖2 黃芪注射液治療慢性心力衰竭LVEF的Meta分析

圖3 黃芪注射液治療慢性心力衰竭療效漏斗圖

2.5 不良反應(yīng) 有 5 篇［5，8，10，12-13］詳細(xì)觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中有3篇無不良反應(yīng)，2篇報(bào)道有頭暈、頭痛、輕度胃腸道不適，但與藥物無明顯關(guān)系，且患者肝腎功、電解質(zhì)、血常規(guī)等都正常，提示黃芪注射液治療慢性心力衰竭安全性較好。

3 討論

3.1 有效性及安全性 Meta分析結(jié)果表明，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液可顯著提高慢性心力衰竭治療的有效性，進(jìn)一步對(duì)心功能指標(biāo)分析，其結(jié)果顯示，相對(duì)于西藥常規(guī)治療，加用黃芪注射液顯著提高LVEF。盡管有5篇報(bào)道了治療組的不良反應(yīng)，但都不是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此可以認(rèn)為黃芪注射液是安全的。

3.2 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本次Meta分析研究具有局限性，研究結(jié)果可信度不高。本研究最終納入10篇文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)，由于每項(xiàng)研究病例數(shù)較少，研究質(zhì)量較差；盡管均為隨機(jī)分組，但均未對(duì)納入研究描述隨機(jī)分組方案及是否采用盲法，是否采用隨機(jī)隱藏及失訪和退出進(jìn)行描述，導(dǎo)致總體質(zhì)量不高，影響了該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性；本研究雖證實(shí)了黃芪注射液治療慢性心力衰竭患者具有明顯的臨床療效，但各研究干預(yù)措施的劑量與治療時(shí)間不全相同，導(dǎo)致各研究間異質(zhì)性增大；雖然治療期間無明顯不良反應(yīng)，但是長期是否存在不良反應(yīng)還需要進(jìn)行臨床研究。Meta分析并不能代表大樣本的RCT，因?yàn)榇髽颖镜腞CT屬于臨床試驗(yàn)研究。因此，在進(jìn)一步的研究中一定要嚴(yán)格應(yīng)用科學(xué)的研究方法，并通過循證醫(yī)學(xué)的理念來得出；系統(tǒng)評(píng)價(jià)屬于對(duì)臨床研究的2次分析。存在一定的偏倚，并且分析方法也存在一些缺點(diǎn)，因此我們在臨床上應(yīng)用其治療時(shí)，必須意識(shí)到偏倚的存在。

綜上所述，可以認(rèn)為黃芪注射液治療心力衰竭的療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，但考慮納入本項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且存在一定程度的發(fā)表偏倚，更可靠的結(jié)論需期待要大樣本設(shè)計(jì)科學(xué)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)黃芪注射液對(duì)充血性心力衰竭的療效。

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