鮑計章，趙心華，周永明，朱文偉，孫偉玲，胡明輝，王 婕，陳海琳，曾 慶，李昌桂

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科，上海 200437；2上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

原發(fā)免疫性血小板減少癥(idiopathicthrombocytopenic purpura，ITP)，是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)以不同程度的皮膚黏膜出血為主，是最常見的出血性疾病。部分患者反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，嚴(yán)重者可因重要臟器出血而死亡［1］，臨床上約20%的患者對一線藥物糖皮質(zhì)激素(GC)不敏感甚至抵抗，而在初始激素治療有效的患者中，相當(dāng)一部分患者在長期應(yīng)用激素后會產(chǎn)生耐藥性，上述兩種情況稱之為激素抵抗型ITP。這部分患者病情往往遷延不愈，存在明顯的出血風(fēng)險及相關(guān)藥物治療的副作用等［2］，多方面因素嚴(yán)重影響ITP患者的身心健康。有研究表明ITP患者生活質(zhì)量明顯低于癌癥患者，僅高于截肢、癱瘓和充血性心力衰竭患者［3］，因此防治ITP及提高患者生存質(zhì)量已成為亟待解決的問題。近年來，筆者采用生血靈系列中藥聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療53例激素抵抗型ITP，取得了良好的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2014年8月至2016年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的106例激素抵抗型ITP患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。觀察組53例，其中男19例，女34例；年齡 19～69 歲，平均(48.83±14.90)歲；血小板計數(shù)(BPC)1×109～73×109/L，平均(17.32±13.98)×109/L。對照組53例，其中男20例，女33例；年齡20～68 歲，平均(49±11.38)歲；BPC 3×109～76×109/L，平均(18.03±17.15)×109/L。2 組患者性別、年齡、BPC等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合激素抵抗型ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-6］者；2)中醫(yī)辨證屬血熱妄行型、氣不攝血型和陰虛內(nèi)熱型者［7］；3)年齡 18～70 歲者；4)納入研究前4周未使用美羅華、免疫抑制劑者；5)本試驗遵循赫爾辛基宣言，課題設(shè)計已經(jīng)通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查(2016倫理審查107號)，每位受試者入選前均簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)繼發(fā)性血小板減少癥者，如肝硬化脾機(jī)能亢進(jìn)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、藥物誘發(fā)的血小板減少癥、血液系統(tǒng)腫瘤等；2)合并有較嚴(yán)重的心、肝、腎等器質(zhì)性病變者；3)過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；4)依從性差或因各種原因致終止研究可能性大、不能完成所有研究流程

1.4 治療方法 2組均給予小劑量強(qiáng)的松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020689)治療，10 mg/次，每天晨起口服。出血嚴(yán)重者，予速寧(湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批號：167661)1.0g、止血敏(江蘇四環(huán)生物股份有限公司，批號：14050814)2.0 g、VitC 2.0 g，靜脈滴注，1 次 /d。必要時(出血明顯者)輸注單采血小板懸液；若出血明顯，血紅蛋白下降30 g/L或低于60 g/L，輸注紅細(xì)胞懸液。觀察組同時給予生血靈系列中藥治療。血熱妄行型服用Ⅰ號生血靈，藥物組成：水牛角30 g，生地黃20 g，牡丹皮12 g，大青葉15 g，太子參20 g，女貞子10 g，茜草10 g，炙甘草6 g；氣不攝血型服用Ⅱ號生血靈，藥物組成：黃芪20g，黨參 10 g，當(dāng)歸 10 g，白術(shù) 10 g，熟地黃 10 g，女貞子 10 g，仙鶴草 15 g，陳皮 6 g，茯苓 10 g，炙甘草6 g；陰虛內(nèi)熱型服用Ⅲ號生血靈，藥物組成：熟地黃20 g，女貞子 20 g，黃芪 10 g，當(dāng)歸 10 g，鱉甲10 g，黃柏 12 g，牡丹皮 12 g，丹參 10 g，木香 6 g，炙甘草6 g。上述中藥由我院中藥制劑中心按照規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)一次性制備為免煎顆粒劑，12g/次，2次/d。對照組同時給予環(huán)孢素軟膠囊(華北制藥股份有限公司，批號：2374756)治療，5 mg/(kg·d)，分3次服用。2組均連續(xù)治療3個月為1個療程。1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版)》［5］制定療效標(biāo)準(zhǔn)。完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT≥100×109/L，無出血癥狀。有效(R)：治療后 100×109/L＞PLT≥30×109/L，至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍，無出血癥狀。無效(NR)：治療后 PLT＜30×109/L，血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血癥狀。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測2次，其間至少間隔7天。

1.5.2 生存質(zhì)量評分 治療前1天、治療用藥結(jié)束后l4天采用生存質(zhì)量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)評價患者生存質(zhì)量。本量表包含生理、心理、社會關(guān)系和環(huán)境4個領(lǐng)域，各個領(lǐng)域的得分按正向記(即得分越高，生存質(zhì)量越好)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料采用(s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 總有效率觀察組為54.7%，對照組為37.7%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2WHOQOL-BREF量表各維度評分及總評分 觀察組治療前后生理、心理、社會、環(huán)境等維度評分及總評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組治療前后心理評分及總評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；生理、社會、環(huán)境等維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。生理、心理、社會、環(huán)境等維度評分及總評分治療后2組組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前后WHOQOL-BREF量表各維度評分比較(s)分

表2 2組治療前后WHOQOL-BREF量表各維度評分比較(s)分

注：與同組治療前比較，△表示P＜0.05，＊表示P＜0.01；★表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 生理 心理 社會 環(huán)境 總評分觀察組 53 治療前 9.85±1.21 10.21±2.18 5.91±0.78 18.05±2.32 44.1±5.89治療后 15.18±2.22＊★ 17.25±2.46＊★ 6.97±1.02△★ 19.43±2.41△★ 58.8±6.2＊★對照組 53 治療前 9.88±1.16 10.13±1.81 5.87±0.84 17.83±1.99 43.9±5.98治療后 10.04±1.85 14.43±1.87＊ 5.95±0.86 18.02±1.89 48.7±5.45△

3 討論

目前，激素抵抗型ITP患者治療難度大、生存質(zhì)量低［8］。有學(xué)者研究表明，ITP患者合并抑郁癥的發(fā)病率高達(dá)42.8%［9］。對于此類患者，促血小板生成藥物，如重組人血小板生成素(rhTPO)、羅米司亭(romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag)，以及抗CD20單克隆抗體(美羅華)等是目前多數(shù)國家推薦的二線藥物，但療效多不持久［10］，且因價格昂貴導(dǎo)致多數(shù)患者不能承受［11］。而環(huán)孢素作為一種T細(xì)胞免疫抑制劑，與其他傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，副作用相對較小，常被用于治療激素抵抗型免疫性 ITP［12］。

針對激素抵抗型ITP這一臨床難點問題，我們在長期臨床實踐的基礎(chǔ)上提出了中醫(yī)藥為主、中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，即以生血靈系列辨證聯(lián)合小劑量激素的治療方案。課題組前期研究表明：生血靈聯(lián)合小劑量激素治療激素抵抗型ITP療效良好，其臨床療效、中醫(yī)證候積分均優(yōu)于環(huán)孢素對照組，且不良反應(yīng)明顯低于環(huán)孢素［13］。

生血靈是課題組根據(jù)中醫(yī)“脾腎氣火相關(guān)”理論，結(jié)合幾十年來治療血證的臨床經(jīng)驗，以古方六味地黃湯與當(dāng)歸補(bǔ)血湯合為基礎(chǔ)化裁而成的中藥制劑。本方健脾補(bǔ)腎以治本，瀉火散瘀以治標(biāo)。方中以黃芪或太子參健脾益氣；女貞子補(bǔ)腎滋陰，共為君藥。白術(shù)、黨參、當(dāng)歸等助黃芪益氣生血；菟絲子、生地黃、熟地黃等加強(qiáng)女貞子補(bǔ)腎滋陰，填精生髓，共為臣藥。佐以牡丹皮、大青葉、仙鶴草、黃柏等瀉火涼血，活血止血；丹參止血化瘀，使止血而不留瘀；配以木香、陳皮等行氣寬中取治血先治氣，補(bǔ)而不滯之效。甘草調(diào)和諸藥。全方共奏健脾補(bǔ)腎，祛火散瘀之功。

本研究結(jié)果表明，生血靈聯(lián)合小劑量激素治療激素抵抗型ITP療效良好，明顯優(yōu)于環(huán)孢素對照組。生存質(zhì)量各維度觀察組治療后均改善明顯，對照組除心理評分外生理、社會、環(huán)境等維度改善不明顯。生理、心理、社會、環(huán)境等維度評分及總評分觀察組改善均較對照組明顯。說明生血靈為主治療本病在生存質(zhì)量改善方面明顯優(yōu)于環(huán)孢素，環(huán)孢素對照組對患者生存質(zhì)量改善作用有限，其原因主要是環(huán)孢素用藥過程中出現(xiàn)的部分副作用導(dǎo)致患者生理維度評分出現(xiàn)了一定程度的下降，而環(huán)孢素價格略昂貴，影響患者社會及環(huán)境領(lǐng)域的評分。

激素抵抗型ITP目前的治療尚無行之有效、經(jīng)濟(jì)安全的方法?；谏鲜鲋T多治療方案副作用明顯及價格昂貴的現(xiàn)狀，2014年美國血液學(xué)會(ASH)年會在第二份“明智選擇”清單中明確指出：對不伴有出血及嚴(yán)重血小板減少的ITP患者，不推薦使用上述治療方案。進(jìn)入“明智選擇”清單不等于不治療本病，基于本病患者生存質(zhì)量極低的現(xiàn)狀，積極改善激素抵抗型ITP患者的生存質(zhì)量日益受到重視，而“控制嚴(yán)重出血，提高生活質(zhì)量”也成為當(dāng)前國際上ITP的治療理念。我們采用生血靈系列制劑聯(lián)合小劑量激素治療本病，不僅提高了臨床療效，而且也明顯提高了激素抵抗型ITP患者的生存質(zhì)量，為建立科學(xué)的激素抵抗型ITP治療方案及療效評價體系做出了有益探索。

［1］Moulis G,Sailler L,Lapeyre MM.Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia:a systematic review:comment［J］.J Thromb Haemost,2015,13(8):1521-1522.

［2］Frederiksen H,Christiansen CF,Norgaard M.Risk and prognosis of adult primary immune thrombocytopenia［J］.Expert Rev Hematol,2012,5(2):219-228.

［3］Mcmillan R,Bussel JB,George JN,et al.Self-reported health-related quality of life in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura［J］.American Journal of Hematology,2008，14(2)：201-211.

［4］Rodeghiero F,Stasi R,Gernsheimer T,et al.Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group［J］.Blood,2009,113(11):2386-2393.

［5］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版)［J］.中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):975-977.

［6］鄧家棟，楊崇禮，楊天楹.鄧家棟臨床血液學(xué)［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2001：1324.

［7］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002：182-184.

［8］Efficace F,Mandelli F,Fazi P,et al.Health-related quality of life and burden of fatigue in patients with primary immune thrombocytopenia by phase of disease ［J］.American Journal of Hematology,2016，27(4)：171-181.

［9］尚淑玲，尚靜雅，宋金萍，等.成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者合并抑郁調(diào)查分析［J］.重慶醫(yī)學(xué),2014，43(27):3636-3637.

［10］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)［J］.中華血液學(xué)雜志,2016,37(2):89-93.

［11］Kikuchi K,Miyakawa Y,Ikeda S,et al.Cost-effectiveness of adding rituximab to splenectomy and romiplostim for treating steroid-resistant idiopathic thrombocytopenic purpura in adults ［J］.BMC Health Serv Res,2015,27(15):2-9.

［12］吳春農(nóng).低劑量環(huán)孢A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性自身免疫性血小板減少癥的療效觀察［J］.四川醫(yī)學(xué),2013，34(11):1696-1697.

［13］鮑計章，周永明，趙心華，等.生血靈系列制劑聯(lián)合西藥治療激素抵抗型原發(fā)免疫性血小板減少癥30例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志,2017,58(6):502-505.