耿張燕， 王 曉， 王銘維

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes,PNS)是指腫瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)、肌肉系統(tǒng)出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，是一組針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)某些靶抗原的自身免疫性疾病，如累及大腦邊緣葉系統(tǒng)即表現(xiàn)為副腫瘤性邊緣葉腦炎[1]。在一些PNS患者血清和(或)腦脊液中可發(fā)現(xiàn)腫瘤神經(jīng)抗體，特異性抗神經(jīng)元抗體有抗Hu、抗Yo、抗CV2、抗Ri、抗Ma2等抗體，現(xiàn)將我院收治的1例抗Hu抗體陽(yáng)性的副腫瘤性邊緣葉腦炎患者病例報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步分析討論。

1 臨床資料

患者，女性，67歲，主因發(fā)作性視物閃光10個(gè)月、精神行為異常8個(gè)月于2017年6月21日入我院?；颊?0個(gè)月前出現(xiàn)右眼視物閃光，持續(xù)1 min左右，每日發(fā)作數(shù)次，就診于中日友好醫(yī)院，腦電圖示右前、中顳稍多尖-慢波綜合，雙顳稍多復(fù)形慢波，頭部MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，考慮癲癇發(fā)作，給予左乙拉西坦片治療后癥狀減輕。8個(gè)月前患者“感冒”后出現(xiàn)發(fā)作性口角抽搐，持續(xù)數(shù)10 s至1 min，當(dāng)天出現(xiàn)不認(rèn)識(shí)以前熟悉的人，不認(rèn)識(shí)自己的物品，不能回憶起以前的事情，自言自語(yǔ)，問(wèn)話不切題，記憶不清，定向不準(zhǔn)，伴發(fā)熱，體溫達(dá)38.1 ℃，就診于北京306醫(yī)院，查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值升高，電解質(zhì)示低鉀低鈉(鉀2.9 mmol/L，鈉126.0 mmol/L),腦脊液生化示氯化物減低(107 mmol/L),葡萄糖升高 (4.8 mmol/L)，腦脊液常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，急診給予抗感染、補(bǔ)鉀治療癥狀好轉(zhuǎn)，可間斷認(rèn)識(shí)親人，知道自己名字。經(jīng)306醫(yī)院治療3 d后于我省某省級(jí)醫(yī)院住院治療，行腰穿查腦脊液生化、常規(guī)、墨汁+抗酸染色、病毒8項(xiàng)、自身免疫腦炎相關(guān)抗體(抗NMDA受體系列)未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)腦電圖：右側(cè)頂枕區(qū)頻繁癇樣放電，臨床下癲癇發(fā)作數(shù)次。頭部MRI在T2、FLAIR上可見(jiàn)右側(cè)海馬體積增大及信號(hào)異常，無(wú)強(qiáng)化，胸部CT、上腹+下腹+盆腔CT未見(jiàn)占位病變，診斷為“邊緣葉腦炎”給予激素沖擊(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g，靜注，一次/d，持續(xù)5 d)，患者精神癥狀有所減輕，一般可與人正常交流10 min左右，近2 m因間斷出現(xiàn)大小便不能自理、行走不穩(wěn)于我科住院治療，既往高血壓病史。入院后查體：神清，少語(yǔ)，但言語(yǔ)流利，問(wèn)話回答基本切題，遠(yuǎn)近記憶力減退，定向力差，計(jì)算力差(100-7-7=?)，雙側(cè)掌頜反射陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。

入院后檢查化驗(yàn)回報(bào)：電解質(zhì)：鉀3.08 mmol/L，腫瘤5項(xiàng)：癌胚抗原6.82 ng/ml，甲胎蛋白11.67 ng/ml，抗核抗體20項(xiàng)：抗核抗體滴度1∶320，抗核抗體核型核點(diǎn)型。血尿便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，生化全項(xiàng)、甲功3項(xiàng)、貧血3項(xiàng)、風(fēng)濕3項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常。頭部MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬可見(jiàn)等T1稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈序列呈高信號(hào)；雙側(cè)海馬體積變小(見(jiàn)圖1)；增強(qiáng)未見(jiàn)明顯強(qiáng)化。腦電圖：可見(jiàn)慢波，異常腦電圖。腰椎穿刺術(shù)示腦脊液壓力：102 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化、墨汁+抗酸+革蘭染色、細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異常細(xì)胞。血+腦脊液副腫瘤相關(guān)抗體：抗Hu抗體均為(+)，抗NMDAR、AMPA1R、LGI1、CASPR2、GABAR、DPPX、Ri、Yo、Amphiphys、CV2/CRMP5、Ma2抗體均陰性。胸部CT平掃+增強(qiáng):頭臂靜脈后方、氣管右側(cè)、右主支氣管后方多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)，考慮腫大淋巴結(jié)可能性大，建議活檢；胃腔未充盈，胃壁增厚，建議胃鏡檢查。建議患者完善胃鏡檢查、淋巴結(jié)活檢，進(jìn)一步完善腹部超聲等檢查，家屬拒絕，要求出院。隨訪患者，其出院后未進(jìn)一步檢查治療，癥狀無(wú)明顯加重或緩解。

頭部MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬可見(jiàn)稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈序列呈高信號(hào)；雙側(cè)海馬萎縮

2 討 論

本病例中，患者67歲女性，以癲癇起病，精神行為異常，記憶力減退、認(rèn)知功能受損，頭部MRI在T2及FLAIR可見(jiàn)雙側(cè)顳葉高信號(hào)，出現(xiàn)海馬萎縮，腦電圖示癲癇樣波、慢波，腦脊液及血液中抗Hu抗體陽(yáng)性，可確診為抗Hu抗體陽(yáng)性副腫瘤性邊緣葉腦炎。

副腫瘤綜合征是腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，與腫瘤的浸潤(rùn)、壓迫、轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。目前認(rèn)為，免疫機(jī)制是產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的主要機(jī)制，神經(jīng)元中存在與腫瘤相關(guān)抗原，后者使機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體與神經(jīng)元中相似抗原產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，損害神經(jīng)組織而出現(xiàn)臨床癥狀。PNS可累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，如腦、脊髓、周?chē)窠?jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭以及肌肉等，累及大腦邊緣葉系統(tǒng)即表現(xiàn)為副腫瘤性邊緣葉腦炎。邊緣葉腦炎主要侵及邊緣系統(tǒng)，包括顳葉內(nèi)側(cè)面的海馬回、扣帶回、胼胝體、額葉眶面及杏仁核等，臨床癥狀主要為近記憶喪失、精神行為異常(如煩躁易激惹、幻覺(jué)等)及癲癇發(fā)作。

Hu抗原是表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞核表面的RNA結(jié)合蛋白家族中的一員，正常狀況下主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)組織(小腦浦肯野細(xì)胞及后根神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)神經(jīng)元中多見(jiàn))，異常狀況時(shí)在小細(xì)胞肺癌或其他腫瘤中表達(dá)[2]?？笻u抗體又稱(chēng)為抗神經(jīng)元核抗體1型，是細(xì)胞內(nèi)抗體。

患者在我院住院前未能明確診斷為抗Hu抗體陽(yáng)性副腫瘤性邊緣葉腦炎，入我院治療后，未能明確腫瘤，分析有以下原因：(1)結(jié)合患者臨床癥狀及輔助檢查可診斷為邊緣葉腦炎(Limbic Encephalitis，LE)。目前LE主要分為感染性邊緣葉腦炎及自身免疫性邊緣葉腦炎，后者可分為副腫瘤性邊緣葉腦炎(Paraneoplastic Limbic Encephalitis，PLE)及非副腫瘤性邊緣葉腦炎，診斷為L(zhǎng)E應(yīng)進(jìn)一步明確是感染性還是自身免疫性，約50%的LE由感染性尤其是單純皰疹病毒感染引起[3]。單純皰疹病毒感染多見(jiàn)于急性起病，伴有發(fā)熱，腦脊液檢查可有紅細(xì)胞。自身免疫性LE的腦脊液檢查缺乏特異性，自身免疫性邊緣葉腦炎可累及腦內(nèi)其他部位，但單純皰疹病毒性LE很少累及基底節(jié)[3,4]。該患者發(fā)病具有迷惑性，在306醫(yī)院曾行腦脊液生化、常規(guī)檢查，筆者推測(cè)，當(dāng)時(shí)主治醫(yī)師考慮患者為急性起病，精神行為異常伴有發(fā)熱，可能為感染性。后就診于我省某醫(yī)院，考慮為自身免疫性邊緣葉腦炎。但在自身免疫性LE中，臨床表現(xiàn)相似，難以區(qū)分是副腫瘤性或非副腫瘤性邊緣葉腦炎，更難區(qū)分是哪種抗體所導(dǎo)致[5,6],患者曾在外院行腦脊液檢查，未能全面檢查相關(guān)抗體，導(dǎo)致未能發(fā)現(xiàn)抗Hu抗體陽(yáng)性。(2)在抗Hu抗體陽(yáng)性的副腫瘤綜合征中，邊緣葉腦炎并不是常見(jiàn)類(lèi)型，抗Hu抗體陽(yáng)性PNS以感覺(jué)神經(jīng)病變?yōu)橹?，有研究顯示感覺(jué)神經(jīng)病變占55%左右，邊緣葉腦炎占10%左右[7,8]，此前醫(yī)師未考慮到該疾病，考慮和抗Hu抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎發(fā)病率低有一定關(guān)系。另外，只有50%～60%副腫瘤綜合征患者血清中抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性[9]，故副腫瘤相關(guān)抗體陰性也不能除外PNS。(3)多項(xiàng)研究顯示在PNS中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，國(guó)外有學(xué)者對(duì)200例抗Hu抗體陽(yáng)性PNS研究顯示，約71%患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，平均為6.5個(gè)月，有的病例甚至追蹤隨訪5 y仍未發(fā)現(xiàn)有腫瘤證據(jù)[7]。該病例曾在外院完善全腹及胸部CT，未發(fā)現(xiàn)有腫瘤證據(jù)，不能除外腫瘤尚未出現(xiàn)的可能。(4)能夠引起抗Hu抗體陽(yáng)性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的腫瘤中最常見(jiàn)的是肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)。周立新等學(xué)者研究顯示在合并有副腫瘤綜合征的SCLC病例中，幾乎所有陽(yáng)性的抗神經(jīng)元抗體為抗Hu抗體[10]。該患者多次查胸部CT未發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，尚不能除外影像學(xué)檢查的局限性導(dǎo)致。曾有病例報(bào)道在抗Hu抗體陽(yáng)性的PNS病例中，胸部CT檢查未見(jiàn)異常，行PET-CT發(fā)現(xiàn)肺部高代謝組織，病理檢查證實(shí)為小細(xì)胞未分化型肺癌[11]。另有病例報(bào)道肺部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤征象，F(xiàn)DG-PET提示左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)高代謝，病理活檢提示肺癌，應(yīng)用基于生長(zhǎng)抑素受體的一種成像方法提示患者為左肺下葉肺內(nèi)分泌癌[12]。不能除外影像學(xué)檢查局限性導(dǎo)致未發(fā)現(xiàn)該患者的原發(fā)腫瘤。(5)抗Hu抗體陽(yáng)性PNS同小細(xì)胞肺癌密切相關(guān)，但不僅僅限于SCLC，有學(xué)者對(duì)200例抗Hu抗體陽(yáng)性PNS患者分析，83%可發(fā)現(xiàn)腫瘤,其中74%經(jīng)病理診斷為小細(xì)胞肺癌，其余相關(guān)腫瘤按照發(fā)生率依次為非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌及其他不明性質(zhì)的腫瘤[7]。該病例胸部CT發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，胃壁增厚，需要進(jìn)一步完善相關(guān)檢查尋找原發(fā)腫瘤。

另本病例中，患者血清中抗核抗體為陽(yáng)性，既往研究發(fā)現(xiàn)抗核抗體同神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征有一定關(guān)聯(lián)?？购丝贵w(antinuclear antibodies，ANA)是能夠與細(xì)胞核或其組分產(chǎn)生免疫反應(yīng)的自身抗體，主要出現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病中，有研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者中ANA可陽(yáng)性。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)ANA抗體譜同肺癌的病理類(lèi)型、診斷、病情進(jìn)展有關(guān)，可能是肺癌的標(biāo)記物[13]。學(xué)者Lucinda Aguirre-Cruz等人研究發(fā)現(xiàn)48%抗Hu抗體陽(yáng)性的PNS患者ANA為陽(yáng)性，其臨床表現(xiàn)多為感覺(jué)神經(jīng)元病、邊緣葉腦炎[14]。Tschernatsch M等學(xué)者在對(duì)36例神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者臨床研究中表明，ANA陽(yáng)性者女性更常見(jiàn)，同乳腺癌關(guān)系更密切，在ANA陽(yáng)性抗神經(jīng)元抗體陰性病例中感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病是常見(jiàn)的類(lèi)型，ANA陽(yáng)性患者預(yù)后較陰性者要好[15]。副腫瘤綜合征中抗核抗體滴度升高，考慮和腫瘤激發(fā)免疫活動(dòng)后出現(xiàn)自身免疫紊亂有關(guān)，對(duì)于有典型臨床癥狀而神經(jīng)元抗體陰性、ANA陽(yáng)性(除外自身免疫性疾病、感染、藥物等導(dǎo)致)，需謹(jǐn)慎處理，除外副腫瘤綜合征。

針對(duì)本病例特點(diǎn)，我們應(yīng)對(duì)副腫瘤性邊緣葉腦炎的診斷提高認(rèn)識(shí)，對(duì)于診斷為抗Hu抗體陽(yáng)性副腫瘤性邊緣葉腦炎者，應(yīng)進(jìn)行腫瘤標(biāo)記物的篩查及選擇適合的影像學(xué)檢查如肺腹部CT 、胃鏡等尋找腫瘤證據(jù)，但這些檢查仍有局限性，PET-CT在發(fā)現(xiàn)腫瘤方面有一定優(yōu)勢(shì)。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤者應(yīng)隨診觀察，以防漏診或誤診。

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