沈 魏，宋瑞紅，魯立文

(上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院,上海 201499)

臨床表現以咳嗽、發(fā)熱等為主，若不及時給予有效治療，30%～40%患者最終發(fā)展為典型支氣管哮喘，嚴重威脅人類健康[1]。目前，臨床常采用白三稀受體拮抗劑、糖皮質激素及支氣管擴張劑治療咳嗽變異性哮喘，雖可以緩解患者臨床癥狀，但長期使用存在一定毒副反應，不利于預后[2-3]。因此，采用何種藥物對咳嗽變異性哮喘患者進行治療，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。近年來，中醫(yī)藥被廣泛應用于咳嗽變異性哮喘的臨床治療中，不僅可緩解患者臨床癥狀，還可以減少不良反應的發(fā)生，顯示出獨特的優(yōu)勢[4-5]。本研究對126例咳嗽變異性哮喘患者分組采用孟魯司特鈉與祛風止咳方聯合孟魯司特鈉治療，對藥物的臨床療效、安全性及對血清白三烯D4(LTD4)、神經生長因子(NGF)水平的影響進行客觀、科學地評價，旨在為臨床制定咳嗽變異性哮喘患者的藥物治療方案提供循證醫(yī)學依據?，F將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1入選標準

1.1.1納入標準 ①符合下述咳嗽變異性哮喘西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準者；②對本研究知情，并簽署同意書者；③臨床資料完整者；④年齡18～70歲者；⑤近1個月內未使用中醫(yī)藥及類固醇激素或其他免疫抑制劑治療者。

1.1.2排除標準 ①不符合上述納入標準者；②精神異常者；③依從性差，不配合本次研究者；④對本研究所用藥物過敏者；⑤合并有嚴重心、肝、腎功能不全者；⑥其他原因導致的呼吸困難、喘息患者；⑦妊娠及哺乳期婦女；⑧慢性支氣管炎、肺結核、肺癌、支氣管擴張等肺部有明顯病變者。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準 參考2016全球哮喘防治創(chuàng)議(The Global Initiative for Asthma，GINA)指南[6]：①咳嗽持續(xù)時間≥1個月，常在夜間和/或清晨發(fā)作，吸入冷空氣或異味、運動、上呼吸道感染可加?。虎跈z查無陽性體征或肺部聽診聞及呼吸音粗糙，肺與胸片檢查無異常，或胸片僅見肺紋理增粗；③支氣管舒張試驗陽性，或支氣管激發(fā)試驗陽性，或最大呼氣流速值(PEF)平均變異率>10%；④抗生素或止咳藥物治療無效，而糖皮質激素或支氣管擴張劑治療有效；⑤有家族過敏史或個人過敏史；⑥排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.2中醫(yī)診斷標準 參考中國醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，結合咳嗽變異性哮喘患者常見臨床表現，擬制定中醫(yī)證候診斷標準。①主癥：咳嗽、少痰或無痰、口干咽燥;②次癥：陣咳、胸悶、喘息;③舌脈:舌質淡紅，苔薄白，脈浮。

1.3一般資料 選取我院2016年7—12月收治的126例咳嗽變異性哮喘患者為研究對象，其中男71例，女55例；年齡38～69(45.47±2.63)歲；病程2～14(6.36±1.63)個月。將126例患者采用隨機數表法分為2組：對照組63例，男34例，女29例；年齡38～66(45.59±2.77)歲；病程3～14(6.28±1.67)個月。治療組63例，男37例，女26例；年齡40～69(45.39±2.57)歲；病程2～13(6.44±1.72)個月。2組患者年齡、性別、病程相比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，可進行比較研究。

1.4治療方法

1.4.1對照組 給予孟魯司特鈉(順爾寧，默沙東公司，進口藥品注冊證號H20120360)口服，10 mg/次，1次/d，2周為1個療程，共治療3個療程。

1.4.2治療組 給予祛風止咳方聯合孟魯司特鈉治療，孟魯司特鈉的用法、用量與對照組一致。祛風止咳方由前胡10 g、桑葉15 g、百部10 g、炙僵蠶15 g、蟬衣10 g、炙麻黃5 g、平地木15 g、甘草5 g、枇杷葉15 g組成，用水煎至300 mL，分早晚2次口服，2周為1個療程，共治療3個療程。

1.5評價指標 觀察2組治療前后血清LTD4、NGF水平、臨床癥狀變化情況及不良反應發(fā)生情況，并對2組臨床療效進行評價。①血清LTD4、NGF水平測定：抽取患者5 mL空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒由上海群己生物科技有限公司提供。②臨床癥狀積分評定：對上述中醫(yī)診斷標準中的中醫(yī)證候進行積分，積分越高表示臨床癥狀越嚴重。③臨床療效：根據以下標準評定，治愈：咳嗽等臨床癥狀消失，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少>90%；顯效：咳嗽等臨床癥狀明顯改善，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少>70%；有效：咳嗽等臨床癥狀有所改善，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少>30%；無效：咳嗽等臨床癥狀未改善或加重，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少≤30%?？傆行?(治愈例數+有效例數+顯效例數)/總例數×100%。④不良反應：包括消化不良、惡心嘔吐、乏力、頭暈及嗜睡。

2 結 果

2.1臨床療效 治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2中醫(yī)證候積分比較 治療前2組中醫(yī)證候積

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=12.704,P=0.000。

分相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組中醫(yī)證候積分均較治療前下降(P均<0.05)；治療后，治療組中醫(yī)證候積分較對照組更低(P<0.05)。見表2。

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3血清LTD4、NGF水平比較 治療前2組血清LTD4、NGF水平相比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組血清LTD4、NGF水平均明顯下降(P均<0.05)；治療后，治療組血清LTD4、NGF水平均較對照組更低(P均<0.05)。見表3。

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.4不良反應 2組不良反應發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義(2=0.368,P=0.544)。見表4。

表4 2組不良反應發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

隨著環(huán)境的不斷惡化，我國咳嗽變異性哮喘發(fā)病率不斷上升，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔?？人宰儺愋韵陌l(fā)病原因比較復雜，主要與遺傳、感染、環(huán)境以及免疫水平低下等因素有關。目前，臨床對于咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機制尚未完全明了，認為氣道高反應性、氣道炎癥、細胞因子、神經機制、免疫因素等參與其發(fā)病中[8]。相關研究表明[9-10]，LTD4、NGF在咳嗽變異性哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。白三烯是一種脂類介質，LTD4是白三烯的一種，是炎癥反應的高效介質，參與咳嗽變異性哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)：①收縮呼吸道平滑肌，導致支氣管痙攣；②促進炎性細胞聚集，增加腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4(IL-4)等的生成并增強其活性，增加氣道毛細血管通透性，導致黏膜水腫、黏膜上皮壞死及黏液分泌增多，發(fā)生氣道炎癥反應；③引起呼吸道高反應性；④促進氣道重塑[11]。NGF是一種免疫調節(jié)因子及神經營養(yǎng)因子，不僅對神經具有保護、營養(yǎng)、促生長等作用，還影響著免疫細胞的激活、生長、分化，可調節(jié)免疫系統(tǒng)功能[12]。NGF主要由神經系統(tǒng)細胞產生，但在炎癥條件下，嗜酸粒細胞、肥大細胞、B細胞及T細胞也可產生NGF。NGF也參與咳嗽變異性哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)：①調節(jié)IL-4、干擾素-γ表達的失衡，促使Th2型細胞因子分泌IL-4增多，導致免疫異常，誘導支氣管哮喘氣道炎癥的發(fā)生；②抑制支氣管的收縮，導致氣道高反應性；③成纖維細胞、支氣管上皮細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞等與氣道重塑密切相關的細胞均可表達NGF，參與氣道重塑。由此可見，降低咳嗽變異性哮喘血清LTD4、NGF水平，可緩解患者臨床癥狀，延緩病情進展[13]。

咳嗽變異性哮喘患者臨床表現以咳嗽為主，可歸屬于“肺痙”“咳嗽”“哮咳”“干咳”“肺痹”等中醫(yī)范疇。如《圣濟總錄·肺痹》記載：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺，是為肺痹。其候胸背痛甚，上氣，煩滿，喘而嘔是也?！薄痘罘C要·咳嗽》所云：“咳謂無痰而有聲，肺氣傷而不清也。嗽謂無聲而有痰，脾濕動而為痰也。咳嗽是有痰而有聲，蓋因傷于肺氣而咳，動于脾濕因咳而為嗽也?！敝嗅t(yī)認為，本病的病因為外感六淫之邪、飲食不節(jié)等，如《醫(yī)學三字經·咳嗽》曰：“肺為五臟之華蓋，呼之則虛，吸之則滿，只受得本臟之正氣，受不得外來之客氣，客氣干之則嗆而咳矣；亦只受得臟腑之清氣，受不得臟腑之病氣，病氣干之，亦嗆而咳矣?！薄夺t(yī)學心悟·咳嗽》云：“肺體屬金，譬若鐘然，鐘非叩不鳴，風寒暑濕燥火六淫之邪，自外擊之則鳴，勞欲情志，飲食炙賻之火自內攻之則亦鳴?！薄毒霸廊珪た人浴酚涊d：“外感之邪多有余，若實中有虛，則宜兼補以散之。內傷之病多不足，若虛中挾實，亦當兼清以潤之?！笨偨Y起來，本病病位在于肺，因外邪犯肺，肺氣壅遏不暢所致，其病理因素為風、寒、濕、燥、暑、火，以風寒最為多見，病變過程中可發(fā)生風寒化熱，風熱化燥，或肺熱蒸液成痰等病理轉化[14]。由此可見，本病的治療應以宣肺止咳、祛風清熱為主，如《明醫(yī)雜著·論咳嗽證治》記載：“治法須分新久虛實。新病風寒則散之，火熱則清之，濕熱則瀉之。久病便屬虛、屬郁，氣虛則補氣，血虛則補血，兼郁則開郁，滋之、潤之、斂之則治虛之法也?！?/p>

祛風止咳方由前胡、桑葉、百部、灸僵蠶、蟬衣、灸麻黃、平地木、甘草、枇杷葉組成。前胡味可散風清熱、降氣化痰；桑葉具有疏散風熱、清肺潤燥、清肝明目等功效。百部可潤肺下氣、止咳；僵蠶具有祛風定驚、化痰散結等功效；蟬衣可散風除熱、利咽、解痙；麻黃具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫等功效；平地木可化痰止咳、利濕活血；甘草具有清熱解毒、祛痰止咳、調和諸藥等功效；枇杷葉可清肺止咳、降逆止嘔。全方共奏宣肺止咳、祛風清熱之功效，是治療咳嗽變異性哮喘之良方?，F代藥理研究表明[15]，前胡具有祛痰作用；桑葉、僵蠶、麻黃具有較強抗菌作用；百部具有抗病原微生物、鎮(zhèn)咳、松弛支氣管平滑肌痙攣等作用；蟬衣具有解熱、鎮(zhèn)靜等作用；平地木可發(fā)揮鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗菌、抗病毒等功效；甘草具有解毒、祛痰、抗炎及抗變態(tài)反應等作用。孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，可改善氣道炎癥，故兩者合用效果更佳。

本研究結果顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對照組，而2組不良反應發(fā)生率未見明顯差異。提示采用祛風止咳方聯合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘，可顯著提高臨床療效，且不會增加不良反應。本研究中，治療后2組中醫(yī)證候積分、血清LTD4、NGF水平均較治療前下降，且治療組下降幅度更大。表明采用祛風止咳方聯合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘，可緩解患者臨床癥狀，其作用機制可能與降低血清LTD4、NGF水平有關。但由于本研究收集樣本數量不多、觀察時間有限，結果存在一定偏倚，臨床需增加樣本數量、延長觀察時間作進一步研究。

綜上所述，對咳嗽變異性哮喘患者采用祛風止咳方聯合孟魯司特鈉治療，可顯著提高臨床療效，緩解臨床癥狀，降低血清LTD4、NGF水平，且不會增加不良反應，具有臨床推廣意義。

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