卜榮生，杜心清，吳淳淳

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科二區(qū)，福建 福州 362000)

頑固性心衰又被稱(chēng)之為難治性心衰(Refractory Heart Failure)，是指經(jīng)過(guò)常規(guī)心衰治療后癥狀表現(xiàn)或體征未能夠得到有效改善或呈進(jìn)行性加重的情形，由于該病癥為慢性心力衰竭不良發(fā)展的晚期表現(xiàn)，亦被醫(yī)學(xué)界稱(chēng)之為終末期心衰(End-stage Heart Failure)[1]。隨著人口老齡化，我國(guó)已經(jīng)步入老齡化社會(huì)，頑固性心衰的發(fā)病率和死亡率都呈現(xiàn)出明顯增高趨勢(shì)，引起了臨床的高度關(guān)注，給予其行之有效的治療已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急[2]。因此，此項(xiàng)研究圍繞新活素聯(lián)合運(yùn)用左卡尼丁治療頑固性心衰進(jìn)行臨床研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科2016年2月～2017年2月收治的204例頑固性心衰患者分為兩組各102例。對(duì)照組中男44例，女58例；年齡62～80歲，平均(69.46±1.14)歲；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)47例，Ⅳ級(jí)55例；基礎(chǔ)疾病：冠心病55例，心臟瓣膜病28例，高血壓性心臟病12例，風(fēng)濕性心臟病7例。觀察組中男42例，女60例；年齡60～80歲，平均(69.45±1.15)歲；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)45例、Ⅳ級(jí)57例；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?2例、心臟瓣膜病27例、高血壓性心臟病15例、風(fēng)濕性心臟病8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)規(guī)范抗心衰治療效果不佳者；②無(wú)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或精神障礙者；③遵照《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且經(jīng)患者和(或)家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他全身嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；②研究開(kāi)始前3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；③對(duì)新活素、左卡尼丁過(guò)敏或者禁忌者。對(duì)照組和觀察組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可分組比對(duì)。

1.2方法：對(duì)照組和觀察組兩組患者都接受規(guī)范抗心力衰竭治療，方案包括氧療、臥床休息、抗感染、使用強(qiáng)心劑、服用利尿藥、血管擴(kuò)張藥、ACE抑制劑、非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物、改善心肌能量代謝等并積極治療原發(fā)病[3]。對(duì)照組采取新活素(成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)治療，首先以1.5 μg/kg靜脈沖擊后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注。觀察組采取新活素聯(lián)合左卡尼丁治療，新活素用藥方案同對(duì)照組。左卡尼丁(海南雙成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041530)10～20 mg/kg加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。兩組患者治療時(shí)長(zhǎng)均為7 d。

1.3觀察指標(biāo)：將不良反應(yīng)發(fā)生率、心功能、血漿N末端腦鈉肽前體、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)(6 minutes walking test，6MWT)作為觀察指標(biāo)，其中不良反應(yīng)包括竇性心動(dòng)過(guò)速、口渴/口干、低血壓、室性期前收縮；心功能包括舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度、舒張晚期峰值運(yùn)動(dòng)速度、舒張?jiān)缤砥诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度比值、左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑，利用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的VIVID7 Dimension 彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定；血漿N末端腦鈉肽前體采用羅氏診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的羅氏Cobase411電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定；6MWT采用標(biāo)準(zhǔn)化6分鐘步行實(shí)驗(yàn)(6 minutes walking test，6MWT)測(cè)定，但是在測(cè)試中如患者出現(xiàn)胸痛、不能耐受的呼吸困難、下肢痙攣、出汗、面色蒼白或灰白等情形時(shí)頑固性心衰患者應(yīng)及時(shí)終止實(shí)驗(yàn)立即返回病房并且臥床休息。

2 結(jié)果

2.1兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率3.92%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率2.94%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

組別例數(shù)口渴/口干低血壓竇性心動(dòng)過(guò)速室性期前收縮發(fā)生率(%)對(duì)照組1021(098)0(0)1(098)1(098)294觀察組1021(098)1(098)1(098)1(098)392χ2值00001005000000000148P值10000316100010000700

2.2兩組心功能比較：治療前兩組心功能無(wú)明顯差異，治療后觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值均明顯優(yōu)于對(duì)照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度(cm/s)治療前 治療后舒張晚期峰值運(yùn)動(dòng)速度(cm/s)治療前 治療后舒張?jiān)缤砥诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度比值治療前 治療后左室射血分?jǐn)?shù)(%)治療前 治療后左室舒張末期內(nèi)徑(mm)治療前 治療后左室收縮末期內(nèi)徑(mm)治療前 治療后對(duì)照組78±11100±11108±11124±1107±0308±01349±11459±14605±14544±12542±12476±11觀察組78±11143±11108±11135±1107±0311±01349±11534±14605±14504±12542±11424±11t值100183341002818810018104100385171002833010028410P值099900350998004409990047099600220998003709980029

2.3兩組血漿N末端腦鈉肽前體、6MWT比較：治療前兩組患者血漿N末端腦鈉肽前體、6MWT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后掛差組血漿N末端腦鈉肽前體低于對(duì)照組，6MWT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別血漿N末端腦鈉肽前體(pg/ml)治療前 治療后6MWT(m) 治療前 治療后 觀察組78910±105042279±45120024±53838988±430對(duì)照組78845±105551038±43219946±53532897±433t值1112864110198567P值0899000209810011

3 討論

心力衰竭是目前全球范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的心血管疾病，現(xiàn)有研究證實(shí)，當(dāng)前心衰患者總數(shù)已經(jīng)超過(guò)0.225億且仍然以每年200萬(wàn)的速度持續(xù)遞增，其5年生存率與惡性腫瘤相仿[4]?？剐乃ブ委熓悄壳芭R床首選的治療方案，絕大多數(shù)心力衰竭患者癥狀表現(xiàn)及體征能夠得到有效的改善，但是仍有部分患者療效不佳或持續(xù)惡化。尤其是我國(guó)老年人群的激增，使得頑固性心衰發(fā)病率并將呈現(xiàn)出進(jìn)一步上升趨勢(shì)。近些年來(lái)隨著心肌力學(xué)、心臟血流動(dòng)力學(xué)、心力衰竭病理生理機(jī)制的認(rèn)知程度不斷提高，頑固性心衰不再是不可治療的疾病，所以給予其行之有效的干預(yù)治療不僅有助于改善患者預(yù)后，同時(shí)亦可以實(shí)現(xiàn)降低社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)、增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益的目的[5]。

本次研究中兩組患者在各自治療方案實(shí)施前舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度、舒張晚期峰值運(yùn)動(dòng)速度、舒張?jiān)缤砥诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度比值、左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑無(wú)明顯差異且心功能均相對(duì)較差，在基礎(chǔ)治療上觀察組通過(guò)采取新活素聯(lián)合左卡尼丁治療，各指標(biāo)數(shù)值得到了明顯的改善，與單純采取新活素治療的對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血漿N末端腦鈉肽前體、6MWT相比較，治療前組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組血漿N末端腦鈉肽前體(422.79±4.51)pg/ml，低于對(duì)照組的(510.38±4.32)pg/ml，6MWT(389.88±4.30)m，高于對(duì)照組的(328.97±4.33)m，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在用藥安全性方面的比較上，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率2.94%，二者相比較，觀察組略高于對(duì)照組但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此結(jié)果可知：新活素聯(lián)合左卡尼丁治療頑固性心衰取得的療效更佳，心功能、血漿N末端腦鈉肽前體、6MWT改善效果更為明顯，對(duì)于遏制病情的進(jìn)一步惡化，改善癥狀體征而言具有重要意義。

此外，聯(lián)合用藥所致的不良反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有隨著用藥的種類(lèi)的增加而出現(xiàn)大幅度提高，在臨床應(yīng)用中具備較高的安全性。之所以得出上述論斷，本次研究總結(jié)原因在于新活素為重組DNA技術(shù)下利用大腸桿菌制備而成的無(wú)菌凍干制劑，與心室肌所分泌的內(nèi)源性腦利鈉肽存在著相同的氨基酸序列[6]。而后者乃是機(jī)體分泌的一種內(nèi)源性多肽，在心力衰竭發(fā)生后能夠激活補(bǔ)充代償機(jī)制。進(jìn)入頑固性心衰患者體內(nèi)后能夠特異性的與利鈉肽受體相結(jié)合，大幅提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷含量，促使處于超負(fù)荷狀態(tài)的平滑肌細(xì)胞舒張，從而降低心臟前后負(fù)荷，在較短的時(shí)間內(nèi)即可以緩解呼吸困難或者是其他全身癥狀[7]。左卡尼丁則是小分子氨基酸衍生物，在脂肪酸氧化、代謝中發(fā)揮著重要的作用，注入頑固性心衰患者體內(nèi)后可以糾正與頑固性心衰密切相關(guān)的異常心肌活動(dòng)，包括能量代謝障礙、心室重構(gòu)、舒張受限、電生理紊亂等[8]。由于新活素、左卡尼丁作用機(jī)制不同，將兩者聯(lián)合運(yùn)用可以通過(guò)充分利用兩類(lèi)藥物代謝性的相互作用來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)兩者的臨床療效。

然而，本次研究進(jìn)一步指出，雖然新活素聯(lián)合左卡尼丁治療方案可以取得較為理想的臨床療效，但6MWT仍然距離正常或接近正常數(shù)值相距甚遠(yuǎn)，加之頑固性心衰受反復(fù)發(fā)生的缺血事件、難以控制的感染、腎動(dòng)脈狹窄、高血壓、血栓形成、貧血等因素的影響而難以控制，所以在治療工作中除了充分完善基礎(chǔ)抗心衰治療外，亦需要堅(jiān)持最小有效量長(zhǎng)期維持并定時(shí)依據(jù)療效調(diào)整用藥劑量。此外，盡管聯(lián)合用藥理念已經(jīng)在臨床治療工作中得到廣泛的認(rèn)可與應(yīng)用，但是在頑固性心衰治療中鮮少有新活素、左卡尼丁聯(lián)合用藥的報(bào)道，使得本次研究所得論斷的科學(xué)性尚有待于今后臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在頑固性心衰的臨床治療工作中新活素聯(lián)合左卡尼丁取得的療效更佳，可作為優(yōu)選治療方案推廣使用。

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