呂 芳，孫春萍，陳 赟，馬維青，王國娟，胡國平，司 瑋，劉 皆，張 強

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，合肥市第一人民醫(yī)院，安徽 合肥 230061)

Graves病(GD)由Parry在1825年首次報道，現(xiàn)是甲狀腺機能亢進癥(甲亢)最常見的病因，占全部甲亢的80%～85%。西方學(xué)者報道本病的患病率為1.1%～1.6%，我國學(xué)者報道的是1.2%，女性高發(fā)[女∶男=(4～6)∶1]，高發(fā)年齡是20～50歲[1]。骨質(zhì)疏松癥則是常見的代謝性疾病之一，全球約有6 944萬人患有骨質(zhì)疏松癥，約2億1千萬人存在著低骨量，是日趨嚴重的影響老年人身體健康最大的隱形殺手[2]。本研究通過觀察GD患者骨密度及骨代謝指標(biāo)，探討GD患者骨代謝狀況及相關(guān)因素，為臨床改善GD患者骨營養(yǎng)狀況提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1病例選擇：2014年1月～2015年9月至我院就診的GD患者共150例，男42例，年齡<60歲，女118例，年齡<45歲；同時隨機選此時間段至我院健康體檢的性別、年齡匹配的正常人150例為對照組，均為長期定居本市的居民。

1.1.2Graves病(GD)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①有高代謝的癥狀和體征，甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)；②有甲狀腺腫(可伴血管雜音)、突眼、脛前黏液性水腫等體征；③血清甲狀腺素(TT4)、三碘甲腺原氨酸(TT3)增高，血清超敏促甲狀腺激素(sTSH)降低；④TSH受體抗體(TRAb)陽性。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等其他甲狀腺激素水平增高的疾?。虎谂c骨代謝異常相關(guān)的慢性病(如糖尿病、甲狀旁腺疾病、免疫性疾病、腎病等)；③有服用鈣劑、維生素D、糖皮質(zhì)激素以及其他影響骨代謝的藥物使用史；④近3個月有骨折史；⑤處于嚴重應(yīng)激狀態(tài)等。

1.2主要檢測項目

1.2.1一般指標(biāo)：根據(jù)身高、體重計算體重指數(shù)。

1.2.2實驗室檢查指標(biāo)：抽取空腹血前禁食10～12 h，試驗當(dāng)日晨抽取靜脈血測定肝、腎功能、TT3、TT4、sTSH、血清堿性磷酸酶(ALP)、I型前膠原氨基端前肽(PINP)、I型膠原羧基端肽(CTX)、甲狀旁腺激素(PTH)等指標(biāo)。

1.2.3骨密度：采用雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)測定左前臂遠端(Dist)及近端(Prox)橈尺骨、腰椎(L2～L4)、左股骨頸(Fem Neck，F(xiàn)N)、股骨粗隆(Troch)、瓦氏三角(Wards tri)的骨密度。

1.3儀器設(shè)備：日本產(chǎn)的日立7170A全自動生化分析儀；GC-1200全自動γ放射免疫計數(shù)器。美國產(chǎn)Philips iU22飛利浦智能化彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)；美國Datex-Ohmeda 雙能X射線骨密度儀(規(guī)格Prodigy)。

2 結(jié)果

2.1GD患者甲狀腺功能、骨代謝指標(biāo)等與正常對照組的差異性比較：女性GD患者的血清TT3、TT4、ALP、PINP、CTX均較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清TSH、BMI及Dist、Prox、L2～L4、FN、Troch、Wards tri骨密度測定T值等較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清PTH較對照組高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)。見表1。

男性GD患者的血清TT3、TT4、ALP、PINP、CTX均較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清TSH、BMI及Dist、Prox、L2～L4、FN、Troch、Wards tri骨密度測定T值等較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清PTH較對照組高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)。見表2。

2.2GD患者骨密度、骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能的相關(guān)性分析：將GD患者血清骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、各部位骨密度等分別與血清TT3、TT4、TSH等進行雙變量相關(guān)性分析，提示GD患者各部位骨密度與血清TT3、TT4負相關(guān)，與血清TSH正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。GD患者血清PINP、CTX、ALP與血清TT3、TT4正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清CTX與血清TSH負相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，血清PINP、ALP與TSH的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)；血PTH與TT3、TT4、TSH的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)。見表4。

組別例數(shù)年齡(歲)TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)sTSH(μIU/ml)ALP(Iu/L)PINP(μg/L)CTX(nmol/L)PTH(Pg/ml)GD組1183672±9414125±2041216578±1254370037±008160963±2173817965±51876689±221721938±7523對照組1183705±10141730±059890435±181562401±147256978±2014714076±40545041±190220611±5638P值04530000000000000006000100010346組別BMI(kg/m2)DistProxL2～L4FNTrochWardstriGD組19568±2997-029±108-156±061-085±118-132±117-088±127-194±118對照組21859±3041010±115-070±088-026±131-057±106-028±114-089±105P值0000009600010018000000010000

組別例數(shù)年齡(歲)TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)sTSH(μIU/ml)ALP(Iu/L)PINP(μg/L)CTX(nmol/L)PTH(Pg/ml)GD組423981±11543921±2145218517±1364950044±007558743±2086417125±45636369±209321183±7196對照組423879±12171719±056488673±201142254±140856238±1851613986±39685174±169320173±5071P值05710000000000000019000100150186組別BMI(kg/m2)DistProxL2～4FNTrochWardstriGD組20163±3176-032±125-143±069-081±126-138±157-085±119-211±145對照組21987±3254017±133-053±049-021±107-045±121-019±106-075±113P值0000016500010012000000010000

表3骨密度與甲狀腺激素的相關(guān)性分析

指標(biāo)Dist r值 P值 Prox r值 P值 L2～L4 r值 P值 FN r值 P值 Troch r值 P值 Wardstri r值 P值 TT3-02030019-02040018-02090011r=-02960007-01900027-04580000TT4-01940025-02120009-02580076-04530000-01810037-03340001TSH028100020124002501280021032700010218001302570008

表4骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與甲狀腺激素的相關(guān)性分析

指標(biāo)PINP r值 P值 CTX r值 P值 ALP r值 P值 PTH r值 P值 TT3032100040381000101720030-00310757TT4033000020452000002000021-00460647TSH-00010990-00310813-0045056201000316

3 討論

Graves病(GD)和骨質(zhì)疏松癥均是目前我國的常見病。GD患者血液中的高濃度甲狀腺素，可以導(dǎo)致機體的高代謝，提高精神神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等的高興奮性[1]，對肌肉骨骼系統(tǒng)也有調(diào)控作用。

人體骨組織由骨細胞及細胞間質(zhì)構(gòu)成，其細胞間質(zhì)的組成為骨基質(zhì)和沉積的礦物質(zhì)，骨基質(zhì)成分的90%是由Ⅰ型膠原構(gòu)成。正常的成熟骨代謝主要以骨重建(bone remodeling)方式進行，在正常骨代謝的過程中，骨基質(zhì)處在合成和分解的動態(tài)平衡之中[3],骨吸收和骨形成保持穩(wěn)定平衡的狀態(tài)，成年人每年骨轉(zhuǎn)換率約為10%。使骨吸收增加和(或)骨形成減少的任何因素都會導(dǎo)致骨丟失和骨質(zhì)量的下降。當(dāng)各種因素導(dǎo)致骨吸收和骨形成失去平衡，便可出現(xiàn)代謝性骨病。甲狀腺激素則是保持正常骨骼結(jié)構(gòu)和骨強度的重要激素[4]。

Ⅰ型前膠原分子是骨基質(zhì)的主要成分，其氨基末端和羧基末端均含有延伸的多肽，在膠原細胞代謝的過程中，延伸的多肽會被蛋白酶分解從而生成兩種前肽：Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)和Ⅰ型前膠原羧基端前肽(CTX)，兩者均能夠反映Ⅰ型膠原的合成及轉(zhuǎn)化[5]。

血循環(huán)中的PINP含量可以體現(xiàn)合成Ⅰ型膠原的速度以及骨轉(zhuǎn)換情況，PINP的含量越高，骨轉(zhuǎn)換越強。血循環(huán)中的PINP水平受飲食、環(huán)境溫度、激素和晝夜節(jié)律等外在因素的影響較小，所以國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)將血PINP作為敏感且特異性的反映骨形成的參照指標(biāo)之一[6]。

CTX則是Ⅰ型膠原進一步分解的產(chǎn)物，是骨吸收時產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，即骨基質(zhì)降解時的代謝產(chǎn)物。曾有研究提示：髖關(guān)節(jié)的脆性骨折患者中血清CTX水平明顯高于正常對照組，在髖關(guān)節(jié)骨折組和正常對照組中，血清CTX的濃度和雙髖關(guān)節(jié)的BMD成反比[6]。CTX為小分子短肽，不受腎臟的代謝影響，是現(xiàn)階段臨床有效評價骨吸收的指標(biāo)，有著高特異性和臨床指導(dǎo)意義[7]。

I型前膠原氨基端前肽(PINP)和I型前膠原羧基前肽(CTX)是敏感性較高的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)[8]，在最新版骨質(zhì)疏松診治指南中，推薦血PINP和CTX均是高敏感性的骨轉(zhuǎn)化代謝指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，GD患者，不論男性還是女性，各部位骨密度均較正常對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清骨代謝指標(biāo)ALP、PINP、CTX均較正常對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示GD患者存在骨密度降低，可能與以下因素有關(guān)。

3.1高骨轉(zhuǎn)換：本研究發(fā)現(xiàn)GD患者的ALP、PINP水平增加，提示甲亢時成骨細胞活性增強；同時，血CTX水平明顯升高，說明GD患者同時伴有過度骨吸收。相關(guān)性分析也提示骨形成指標(biāo)及骨吸收指標(biāo)均與甲狀腺激素TT3、TT4正相關(guān)。生理學(xué)研究表明機體內(nèi)正常的甲狀腺激素水平與骨代謝之間存在著反饋調(diào)節(jié)，正常水平的甲狀腺激素可以通過與成骨細胞的核受體結(jié)合，從而影響細胞的復(fù)制、蛋白及基因的合成，對骨骼生長、成熟和轉(zhuǎn)化有著廣泛的調(diào)節(jié)作用，促進骨的合成，但當(dāng)甲狀腺激素的水平增高后，卻起不到促進的作用，過多的甲狀腺激素可使成骨細胞及破骨細胞的活性都增加，但破骨細胞的活性增加更為明顯，直接對骨礦物質(zhì)代謝起作用，加速骨吸收，骨吸收大于骨形成，致使骨重建失衡、骨量丟失。所以甲亢造成的骨質(zhì)疏松源于高骨轉(zhuǎn)換[9]。

3.2TSH對骨吸收的抑制作用：有研究顯示：TSH具有下調(diào)破骨細胞活性的作用，同時可以提高護骨素的表達[10]，即TSH具有骨保護的作用。甲亢患者血清TSH水平下降時，這種骨保護的作用消失：對破骨細胞前體細胞的抑制作用降低，破骨細胞的數(shù)目增加、作用時間延長，導(dǎo)致骨吸收增加、大于骨重建[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清CTX與血清TSH負相關(guān)，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而血清PINP、AKP與TSH的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)，提示提示低TSH與骨吸收增加相關(guān)，與相關(guān)報道符合。

3.3負鈣平衡：甲狀腺激素分泌過多，可以干擾維生素D形成、腸鈣吸收減少；同時甲亢患者存在高代謝狀態(tài)，代謝亢進可以促進蛋白質(zhì)的分解，消耗鈣、鎂、磷等元素；甲狀腺激素可以直接作用于腎小管，干擾磷的重吸收、尿鈣的排出增加，所以甲亢患者常見高尿鈣[9]；甲亢患者腸蠕動加快，常伴有腹瀉，糞便中鈣的排出也增加，共同導(dǎo)致鈣的負平衡。機體為保持正常的血鈣濃度，動員骨骼中的鈣入血，導(dǎo)致骨吸收增加[14]。甲亢患者的蛋白質(zhì)分解代謝亢進、機體存在負氮平衡，骨骼中的蛋白質(zhì)基質(zhì)不足致使鈣鹽沉積障礙。

3.4低BMI：本研究發(fā)現(xiàn)，不論男女，GD組BMI較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。BMI是國際常用的衡量人體肥胖程度的指標(biāo)，有研究顯示：髖關(guān)節(jié)骨折者的體重較正常對照者的平均體重低3.5 kg，脊椎骨折者較正常對照者的體重低4.4 kg，提示低體重是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的高危因素之一。BMI較低者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的危險性較大[13]。

綜上所述，GD(甲亢)患者的骨質(zhì)疏松癥患病率增高，其可能機制為甲狀腺激素致破骨細胞和成骨細胞活性均增加、骨轉(zhuǎn)換率增高，但破骨細胞活性占主導(dǎo)，故而導(dǎo)致高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松；甲亢性骨質(zhì)疏松還可能與促甲狀腺激素(TSH)水平受抑制致破骨細胞活性增強、鈣代謝負平衡、低BMI等相關(guān)。Graves病可以影響骨代謝，導(dǎo)致骨量丟失、骨折風(fēng)險增加。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視GD患者的骨密度和骨代謝的變化，較全面評價病情，及早發(fā)現(xiàn)與治療骨質(zhì)疏松，預(yù)防骨折的發(fā)生。

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