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        血漿同型半胱氨酸和血尿酸水平在帕金森病中的作用*

        2018-03-06 02:18:01楊旭季一飛張珊珊張翼周華勇蒲舉龍繼發(fā)馬英川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四川南充637000川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四川南充637000
        西部醫(yī)學(xué) 2018年2期
        關(guān)鍵詞:黑質(zhì)血尿酸帕金森病

        楊旭 季一飛 張珊珊 張翼 周華勇 蒲舉 龍繼發(fā) 馬英(.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 四川 南充 637000;.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 四川 南充 637000)

        帕金森病(Parkinson’s disease, PD)也稱為震顫麻痹, 是由遺傳和環(huán)境等因素所致神經(jīng)系統(tǒng)退行性變疾病, 中老年人多見, 其主要病理改變是中腦黑質(zhì)紋狀體內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞變性、缺失。目前帕金森病的具體發(fā)病原因和機(jī)制尚不清楚, 可能與年齡增高、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、免疫異常和興奮性毒性作用等有關(guān)[1-2]。帕金森病患者體內(nèi)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的壞死、凋亡等病理改變可能與氧化應(yīng)激有關(guān)[3-4]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)引起多巴胺能神經(jīng)元的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化, 從而造成細(xì)胞水腫壞死, 凋亡的原因是因?yàn)槠溲趸瘎┑淖饔? 可使體內(nèi)產(chǎn)生過多的過氧化物和氧自由基[5]。尿酸(uric acid, UA)能夠保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元, 可清除體內(nèi)氧自由基, 從而減少機(jī)體氧化應(yīng)激損傷, 達(dá)到其抗氧化的作用[6]。血漿同型半胱氨酸及血尿酸水平是否與PD的發(fā)病有關(guān), 目前研究存在很大爭議, 本研究擬分析血漿Hcy和血尿酸水平與PD的相關(guān)性, 目的在于尋找輔助PD診斷方便、快捷的生化指標(biāo), 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象 本實(shí)驗(yàn)研究對象選自2015年1月~2017年1月在南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的帕金森患者及門診健康體檢者。帕金森患者(PD組)50例, 男女各25例, 年齡53~79歲, 平均年齡(68.28±0.91)歲, 所有患者均需排除毒物、一氧化碳中毒、腦血管病、顱內(nèi)感染以及藥物等引發(fā)的帕金森綜合征或者帕金森疊加綜合征, 且需排除家族遺傳性帕金森病, 符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。正常對照組為同期我院健康體檢中心的健康體檢者50例, 男女各25例, 年齡45~84歲, 平均年齡(68.52±2.22)歲。以上各組均不伴有嚴(yán)重的心血管疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、肝膽系統(tǒng)疾病、痛風(fēng)、肝腎功能不全及其他嚴(yán)重疾病, 以上各組都是長期居住在本地的居民, 飲食及生活習(xí)慣差不多, 沒有長期服用避孕藥及飲酒的習(xí)慣, 而且沒有服用一些可能影響尿酸代謝過程的藥物, 近期都沒有服用一些可能影響血中Hcy濃度的藥物如葉酸或B族維生素。兩組在年齡、性別上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

        1.2 方法 所有參與者在采血前1d禁食高脂及高蛋白飲食, 晨起空腹采取5ml靜脈血(EDTA鈉抗凝), 應(yīng)用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測血尿酸含量和Hcy含量。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者血Hcy檢測結(jié)果比較 血漿Hcy濃度在PD組和正常對照組檢測結(jié)果提示,血漿Hcy濃度在PD組顯著高于正常對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05), 見表1。

        表1 兩組血漿Hcy水平檢測結(jié)果Table 1 The serum Hcy of the patients

        注: PD組與正常對照組比較, ①P<0.05

        2.2 兩組患者血尿酸檢測結(jié)果比較 PD組患者的血尿酸水平要比正常對照組低, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

        表2 兩組患者血尿酸檢測結(jié)果比較Table 2 Comparison of the serum uric acid

        注: PD組和正常對照組比較: ①P<0.05

        3 討論

        帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的主要四大臨床癥狀是運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直以及姿勢步態(tài)障礙, 其診斷主要依靠病史及臨床表現(xiàn)和體征。患者黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失達(dá)50%時(shí)才出現(xiàn)PD相關(guān)的臨床癥狀, 說明在PD臨床癥狀出現(xiàn)之前, PD患者的黑質(zhì)病變就已存在, 因此, 確診PD往往在疾病病理晚期階段, 尋找方便、快捷的生化指標(biāo)成為PD研究的熱點(diǎn)。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸(Hcy)和血尿酸水平的降低可能是PD的危險(xiǎn)因素, 有望成為輔助診斷PD指標(biāo)之一。

        PD是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病, 其發(fā)病率逐年增高, 目前帕金森病患者的人數(shù)已超過200萬, 嚴(yán)重危害社會公共衛(wèi)生。PD的發(fā)病機(jī)制尚不明確, 目前普遍認(rèn)為PD是遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等共同作用所致, 各種原因?qū)е碌鞍踪|(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤的折疊、聚集, 氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、免疫異常等改變, 最后通過各種級聯(lián)反應(yīng)造成多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞變性與凋亡是PD的主要病理機(jī)制。體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與消耗在正常機(jī)體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡過程。如果機(jī)體內(nèi)缺乏抗氧化物質(zhì), 而氧自由基產(chǎn)生又過多, 就容易導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生代謝紊亂, 最終神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)作為一種含硫的氨基酸, 主要通過機(jī)體內(nèi)的蛋氨酸脫甲基而成, 是一種天然的氧化劑, 生理狀態(tài)下Hcy在體內(nèi)維持較低的水平, Hcy引起多巴胺能神經(jīng)元的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化, 從而造成細(xì)胞水腫壞死、凋亡的原因是因?yàn)槠溲趸瘎┑淖饔? 可使體內(nèi)產(chǎn)生過多的過氧化物和氧自由基[5]。尿酸能夠保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元, 能夠清除體內(nèi)氧自由基, 從而減少機(jī)體氧化應(yīng)激損傷, 達(dá)到其抗氧化的作用[6]。Hcy和尿酸作為體內(nèi)的氧化劑和抗氧化劑存在相互拮抗的作用, 他們的水平呈負(fù)相關(guān)。已經(jīng)證實(shí)Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗塞等血管性疾病關(guān)系密切, 近年來研究表明Hcy與神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病等也可能有關(guān), 但Hcy和血尿酸水平在PD中的研究結(jié)果往往存在爭議[7-8], 本實(shí)驗(yàn)中選取正常健康體檢者作為正常對照, 以便比較Hcy和血尿酸在PD的作用和臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)PD組Hcy濃度顯著高于正常對照組, 說明高Hcy可能是PD的危險(xiǎn)因素。高Hcy在PD的發(fā)病機(jī)制并不明確, 可能原因如下: ①氧化應(yīng)激效應(yīng), PD是多巴胺能神經(jīng)元變性、壞死或凋亡, 特別是黑質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元。Hcy能夠促進(jìn)氧自由基增多, 使體內(nèi)活性氧類物質(zhì)不能被清除, 腦組織出現(xiàn)氧化損傷, 黑質(zhì)及紋狀體受損從而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、震顫等癥狀[11]。②神經(jīng)毒性效應(yīng)和線粒體功能障礙, Hcy激活興奮性氨基酸受體(如NMDA受體和非NMDA谷氨酸受體), 引起線粒體功能障礙, 激活細(xì)胞凋亡途徑引起神經(jīng)元凋亡;同時(shí)Hcy代謝為同型胱氨酸(神經(jīng)毒性), 興奮性氨基酸受體和同型胱氨酸因神經(jīng)毒性引起多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞凋亡或死亡[10]。③基因功能障礙或多態(tài)性可能是PD發(fā)病的重要因素, 研究顯示MTHFR和CβS等多個(gè)基因多態(tài)性可能是高同型半胱氨酸血癥和PD的風(fēng)險(xiǎn)因素。由此可以推斷Hcy 可能參與PD的病理生理過程, 高Hcy通過上述機(jī)制損害黑質(zhì)和/或多巴胺能神經(jīng)元, 并耗竭大腦內(nèi)多巴胺, Hcy及代謝產(chǎn)物降低基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路的活性, 從而對PD的危害加劇, 因此高Hcy可能是PD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

        尿酸是人類核酸及嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物, 作為自由基清除劑, 不僅能夠清除體內(nèi)氧自由基, 也能清除機(jī)體其他活性自由基, 對于機(jī)體來說, 尿酸是非常重要的自由基清除劑、鐵螯合劑、抗氧化劑[11]。尿酸能夠清除人體內(nèi)超過60%的自由基, 與抗壞血酸的抗氧化、防治細(xì)胞溶解凋亡作用相比, 尿酸的作用更強(qiáng)。氧化應(yīng)激在PD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用, 氧化應(yīng)激會引起線粒體、DNA、蛋白質(zhì)氧化損傷, 從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡。尿酸能夠清除超氧化物, 從而阻止超氧化物歧化酶降解清除超氧化物, 且阻止一氧化氮與超氧化物結(jié)合為過氧化亞硝酸鹽, 到達(dá)阻止蛋白硝化的作用, 通過其抗氧化從而達(dá)到神經(jīng)元細(xì)胞保護(hù)作用。尿酸抗氧化作用是其抑制亞硝酸鹽介導(dǎo)的硝化反應(yīng), 與鐵離子螯合作用, 同時(shí)增加過氧化物歧化酶活性, 清除氧自由基等多種方式, 從而達(dá)到抗氧化應(yīng)激以及多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用。近年來尿酸與PD的關(guān)系受到眾多研究者的重視, 研究表明氧化應(yīng)激導(dǎo)致PD多巴胺神經(jīng)元變性壞死, 而高尿酸血癥能夠?qū)@些損傷的神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)[12-13]。Weisskopf[14]等對18018名健康人隨訪5-7年后發(fā)現(xiàn), 血尿酸水平較高的隨訪者比血尿酸水平較低的隨訪者PD的比例下降了55%, 而且在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前, PD患者血尿酸水平就有所降低, 這表示, 適當(dāng)提高患者血尿酸含量可能對PD發(fā)生率的降低有所幫助, 或者可以延緩PD的發(fā)展。荷蘭的一項(xiàng)前瞻性研究[15]證實(shí), 血尿酸含量較高的人群, 其PD的發(fā)病率往往有所下降。我國王麗君[16]等人的研究表明, PD患者體內(nèi)的血尿酸含量比健康對照組要低得多。李清華[17]等的研究發(fā)現(xiàn), 健康對照組患者血尿酸含量高于帕金森病患者, 低血尿酸水平可能是帕金森病的危險(xiǎn)因素之一, 但不能用來評價(jià)疾病的嚴(yán)重程度, 尿酸以其抗氧化的作用, 在PD的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。有人研究發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)中的尿酸水平比健康對照組低得多, 在PD動(dòng)物模型的研究中, 如果用尿酸進(jìn)行治療, 其氧化應(yīng)激水平明顯下降, 說明尿酸能夠保護(hù)多巴胺神經(jīng)元[18]。GH IO[19]等在血清鐵與尿酸關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn), 尿酸水平的降低可使機(jī)體螯合鐵離子的能力下降, 多巴胺神經(jīng)元就會暴露在含鐵較多的環(huán)境中, 造成多巴胺能神經(jīng)元的死亡。本研究結(jié)果顯示, PD組患者的血尿酸水平顯著低于正常老年人組。CHURCH[20]等對死亡后PD患者黑質(zhì)和尾狀核中尿酸進(jìn)行測定, 發(fā)現(xiàn)其尿酸水平與對照組相比, 下降明顯。本研究結(jié)果顯示, PD組患者的血尿酸水平顯著低于正常老年人組。說明低尿酸水平可能是PD的危險(xiǎn)因素。當(dāng)PD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)遭到損傷時(shí), 自由基及鐵離子損害細(xì)胞, 隨之發(fā)生氧化應(yīng)激, 自由基與血尿酸結(jié)合, 消除氧自由基及過氧化物等發(fā)揮抗氧化作用, 使得血尿酸消耗過多, 這可能是PD患者血尿酸水平較正常人低的原因。

        4 結(jié)論

        高Hcy和血尿酸降低可能是帕金森病的危險(xiǎn)因素, 可作為PD診斷輔助指標(biāo)之一。還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心研究, 并長期隨訪PD患者Hcy和血尿酸水平與PD的關(guān)系, 進(jìn)一步研究Hcy和尿酸水平在PD中的作用。

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