魏麗群，李一丹，孔令云，孫蘭蘭，姜維，呂秀章

二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）是最常見(jiàn)的先天性心臟病，也是遺傳性心臟病中最常見(jiàn)的類型，在主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)中居首位，其患病率約0.5%～2%，男女發(fā)病比例約為3:1[1,2]。BAV并非表現(xiàn)為瓣膜畸形的單一特征疾病，而是常伴各種主動(dòng)脈相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致了不同的臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，如：主動(dòng)脈瓣鈣化、狹窄（AS）、反流（AR）、感染性心內(nèi)膜炎、主動(dòng)脈增寬、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層等[3,4]。最近，國(guó)外研究將BAV根據(jù)主動(dòng)脈瓣膜融合類型分為：右冠瓣和無(wú)冠瓣融合（R-N型）、左冠瓣和右冠瓣融合（R-L型）及左冠瓣和無(wú)冠瓣融合（L-N型），發(fā)現(xiàn)不同瓣膜融合類型BAV對(duì)并發(fā)主動(dòng)脈瓣膜功能障礙類型和主動(dòng)脈增寬部位具有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值[5,6]。本研究通過(guò)回顧分析北京朝陽(yáng)醫(yī)院230例BAV患者的相關(guān)臨床及超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)研究三種不同瓣膜融合類型BAV患者的潛在差異，旨在為臨床管理分層提供參考，減低BAV患者的病殘率和死亡率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2011年1月～2017年1月期間于北京朝陽(yáng)醫(yī)院門(mén)診、急診及住院部診斷為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的256例患者，工作站系統(tǒng)內(nèi)收集其臨床資料及超聲心動(dòng)圖參數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖明確診斷為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形且對(duì)主動(dòng)脈瓣瓣葉融合方式有明確描述者，收集臨床資料及超聲心動(dòng)圖參數(shù)包括：年齡、性別、血壓、心腔及大血管內(nèi)徑、瓣膜形態(tài)及功能、心室舒縮功能及多普勒血流等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左室收縮功能（LVEF）＜50%者；②瓣膜融合類型診斷不明確及未確定二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄/反流程度者；③圖像不清晰或超聲心動(dòng)圖資料不完整者。本研究最終入選患者230例，年齡10～85歲，平均（52.62±15.08）歲，其中男性132例、女性98例。多次行超聲心動(dòng)圖檢查者資料以其首次結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2 儀器和方法 采用PHILIPS EPIQ 7C、PHILIPS iE 33、Siemens SC 2000等彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖探頭頻率2.5～3.5 MHz。囑患者取左側(cè)臥位，在胸骨旁左室長(zhǎng)軸、大動(dòng)脈短軸及心尖四腔、心尖五腔及劍下大動(dòng)脈根部等多切面掃查，觀察主動(dòng)脈瓣瓣膜的形態(tài)、數(shù)目、結(jié)構(gòu)及啟閉情況，應(yīng)用彩色多普勒及頻譜多普勒觀察AS及AR情況并判斷其程度，測(cè)量主動(dòng)脈竇部直徑和升主動(dòng)脈內(nèi)徑等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

1.3.1 依據(jù)二葉式主動(dòng)脈瓣膜融合類型分為三組右冠瓣與無(wú)冠瓣融合（R-N）型127例、左冠瓣與右冠瓣融合（R-L）型89例和左冠瓣與右冠瓣融合（L-N）型14例（圖1～3）。

1.3.2 依據(jù)年齡將患者分為兩組 低齡（＜50歲）組83例和高齡（≥50歲）組147例。

圖1 右冠瓣與無(wú)冠瓣融合（R-N）型BAV患者主動(dòng)脈瓣短軸切面

圖2 左冠瓣與右冠瓣融合（R-L）型BAV患者主動(dòng)脈瓣短軸切面

圖3 左冠瓣與無(wú)冠瓣融合（L-N）型BAV患者主動(dòng)脈瓣短軸切面

1.3.3 依據(jù)2014美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（AHA/ACC）超聲心動(dòng)圖指南 AR評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)反流束寬度與左心室流出道直徑比值分級(jí)：輕度（＜25%）、中度（25%～64%）、重度（＞65%）。AS評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)最大跨瓣膜速度（Vmax）和平均跨主動(dòng)脈瓣壓力階差分級(jí)：輕度AS：Vmax 2.0～2.9 m/s、平均跨瓣壓差＜20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中度AS：Vmax3.0～3.9 m/s、平均跨瓣壓差20～39 mmHg；嚴(yán)重AS：Vmax＞4.0 m/s、平均跨瓣壓差≥40 mmHg[7]。

1.3.4 依據(jù)主動(dòng)脈竇直徑（DSTJ）和升主動(dòng)脈直徑（Dasc)分為兩組 DSTJ≥Dasc為T(mén)ype N（Normal shape）組40例；DSTJ＜Dasc為T(mén)ype A（Ascending distension）組190例。在標(biāo)準(zhǔn)左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量的升主動(dòng)脈內(nèi)徑＞36 mm為升主動(dòng)脈增寬，在標(biāo)準(zhǔn)左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量的主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑＞36 mm為主動(dòng)脈竇部增寬[8]。統(tǒng)計(jì)并分析比較各組患者間臨床及超聲心動(dòng)圖檢查資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 本研究最終納入患者230例，年齡10～85歲，平均（52.62±15.08）歲，其中男性132例，平均年齡為（51.23±15.34）歲，女性98例，平均年齡為（54.45±14.01）歲，男女比為1.35:1。

BAV患者R-N型、R-L型及L-N型間年齡、性別、血壓均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。全組中，年齡與主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑、升主動(dòng)脈內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度及收縮期主動(dòng)脈瓣最大流速均呈低度相關(guān)（r=0.357/P=0.000、r=0.493/P=0.000、r=0.408/P=0.000、r=0.338/P=0.000、r=0.456/P=0.000）（表1）。

R-L型主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑較R-N型顯著增寬（t=-2.663，P=0.008），R-N型升主動(dòng)脈內(nèi)徑寬于R-L型，但并無(wú)顯著差異（t=0.122，P=0.125）。L-N型與另外兩組間各項(xiàng)基本資料均無(wú)顯著差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 BAV患者不同瓣膜融合類型間AS和AR的比較 230例BAV患者中，并發(fā)AS者158例（68.7%），平均年齡（56.85±12.94）歲，其中男性86例（54.4%）；并發(fā)AR者83例（36.1%），平均年齡（51.08±16.36）歲，其中男性52例（62.7%）；無(wú)AS或AR者39例（17.0%）。BAV患者中并發(fā)AR者比并發(fā)AS者更年輕（t=2.788，P=0.006）。AR、AS組內(nèi)均男性較多，但組間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.502，P=0.220）。

表1 BAV患者不同分型間基線臨床與超聲資料比較

低齡組83例，并發(fā)AS者37例（44.6%）、AR者37例（44.6%）；高齡組147例，并發(fā)AS者121例（82.3%）、AR者36例（24.5%）。高齡組中AS（輕、中或重度）的占比顯著高于低齡組（χ2=39.522，P=0.001）。低齡組AR（輕度）占比高于高齡組，而高齡組中AR（無(wú)、中或重度）者占比顯著高于低齡組（χ2=8.697，P=0.034）（表2）。

R-N型127例，并發(fā)AS者93例（73.2%）、AR者36例（28.3%）；R-L型89例，并發(fā)AS者55例（61.8%）、AR者44例（49.4%）；L-N型14例，并發(fā)AS者10例（71.4%）、AR者3例（21.4%）。R-L型AR（輕、中或重度）的占比均顯著高于R-N型（χ2=10.612，P=0.014）。R-N型AS（輕、中或重度）患者的占比均高于R-L型，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.990，P=0.424）。但R-N型患者收縮期主動(dòng)脈瓣最大流速、跨主動(dòng)脈瓣最高壓力階差均顯著高于R-L型（P=0.036）。而R-N型升主動(dòng)脈內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、室間隔厚度、后壁厚度、左室射血分?jǐn)?shù)均與R-L型均無(wú)顯著差異（P均＞0.05）。L-N型AS、AR各程度占比均與R-N型或R-L型無(wú)明顯差異（χ2=0.968，P=0.809；χ2=1.384，P=0.223）（表2）。

2.3 主動(dòng)脈Type分組間BAV患者情況 Type N組40例，平均年齡為（45.28±15.33）歲，男女比例為2.08:1；Type A組190例，平均年齡為（54.23±14.59）歲，男女比例為1.24:1。Type A組年齡較Type N組更大（t=-3.498，P=0.001）。Type N組主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑及增寬例數(shù)顯著大于Type A組，Type A組中升主動(dòng)脈增寬內(nèi)徑及增寬例數(shù)顯著大于Type N組（P＜0.05）。

R-N、R-L及L-N型患者中，Type A（111例/87.4%，68例/76.4%，11例/78.6%）分別較Type N（16例/12.6%，21例/23.6%，3例/21.4%）更常見(jiàn)，但組間分布并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.574，P=0.102）。R-N型Type A組患者例數(shù)最多，且主動(dòng)脈竇增寬占比最少、升主動(dòng)脈增寬占比最多（表3、圖4）。

表2 不同瓣膜融合類型BAV患者間主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（AR）程度比較

3 討論

二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）遺傳機(jī)制復(fù)雜，為進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)的差異，近年來(lái)有關(guān)BAV分型的臨床研究愈來(lái)愈成為國(guó)際熱點(diǎn)。超聲心動(dòng)圖以其無(wú)創(chuàng)、易行、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，是臨床上篩查、診斷與隨訪BAV患者的首選影像學(xué)檢查。其觀察范圍包括主動(dòng)脈瓣膜形態(tài)及病變程度、主動(dòng)脈增寬范圍及擴(kuò)張程度等，對(duì)BAV患者的分層管理、治療決策等尤為重要。本研究收集230例患者的超聲心動(dòng)圖和相關(guān)臨床資料參數(shù)，探究不同瓣膜融合類型間的差異。

表3 Type N組與Type A組間BAV患者情況比較

圖4 BAV患者不同瓣膜融合分型Type分組間主動(dòng)脈竇及升主動(dòng)脈增寬占比情況

以往將二葉式主動(dòng)脈瓣分為前后、左右型，分型較為粗略。目前，國(guó)外研究將BAV患者分型依據(jù)瓣膜融合嵴或瓣葉位置，分為右冠瓣與無(wú)冠瓣融合（R-N）型、左冠瓣與右冠瓣融合（R-L）型及左冠瓣與無(wú)冠瓣融合（L-N）型。國(guó)外以R-L型居多，其次為R-N型，而L-N型僅占3%，男女比例約為3:1[8-10]。本研究BAV患者230例，包括R-N型127例、R-L型89例及L-N型14例，男女比例為1.35:1，構(gòu)成本差異可能與種族遺傳或入組偏倚性有關(guān)。

年齡是影響B(tài)AV患者病情進(jìn)展的重要因素。多數(shù)BAV患者年幼時(shí)并無(wú)瓣膜損害，但瓣葉形態(tài)異常、位置偏移及血流受阻，易出現(xiàn)湍流而致流速增高，隨年齡增長(zhǎng)，瓣膜受血流沖擊，致內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥反應(yīng)及脂蛋白沉積等，引起瓣膜增厚，逐漸纖維化、鈣化，產(chǎn)生主動(dòng)脈瓣狹窄或反流，加重血流動(dòng)力學(xué)及形態(tài)學(xué)變化，并影響左室及主動(dòng)脈形態(tài)[11,12]。本研究中年齡與主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑、升主動(dòng)脈內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度、收縮期主動(dòng)脈瓣最大流速均呈低度相關(guān),高齡組AS（輕、中或重度）及AR（中、重度）占比顯著高于低齡組，考慮與增齡性瓣膜及主動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)。

近年來(lái)有研究顯示，BAV患者病程進(jìn)展各異，不同瓣膜融合類型的主動(dòng)脈瓣并發(fā)癥發(fā)病率和主動(dòng)脈增寬位置有顯著差異[14,15]。

首先，BAV患者瓣膜分型的差異可能在一定程度預(yù)測(cè)瓣膜潛在的功能障礙,有研究報(bào)道R-L型BAV患者多發(fā)AR，而R-N型者多發(fā)AS[14]。本研究中，BAV患者并發(fā)AS者158例（68.7%），平均年齡（56.85±12.94）歲，男性占54.4%；并發(fā)AR者83例（36.1%），平均年齡（51.08±16.36）歲，男性占62.6%。可見(jiàn)BAV患者并發(fā)AS者更常見(jiàn)，并發(fā)AR者相較AS更年輕且男性更多，與國(guó)外報(bào)道相一致[1,13]。本研究顯示，R-L型中AR（輕、中或重度）均顯著多于R-N型。R-N型AS（輕、中或重度）均多于R-L型，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與各型BAV患者主動(dòng)脈瓣鈣化均較正常人進(jìn)展性更快，而瓣膜狹窄比反流更容易受到瓣膜鈣化影響有關(guān)。由于L-N型BAV患者極少，國(guó)外研究甚少，而本研究顯示，L-N型BAV的AS、AR各程度占比均與R-N型或R-L型無(wú)明顯差異。

其次，近年研究認(rèn)為胚胎期BAV的形成源于基因突變所致的細(xì)胞遷移、信號(hào)轉(zhuǎn)換的改變及非遺傳因素如主動(dòng)脈瓣血流動(dòng)力學(xué)異常等，而升主動(dòng)脈和主動(dòng)脈瓣都來(lái)源于神經(jīng)脊細(xì)胞，它的異常遷徙可能同時(shí)導(dǎo)致BAV不單為瓣膜畸形，其臨床病癥涉及主動(dòng)脈瓣環(huán)、主動(dòng)脈竇、升主動(dòng)脈及左室流出道[11,15]。BAV患者中主動(dòng)脈擴(kuò)張者占35%～84%，發(fā)生主動(dòng)脈夾層或破裂的風(fēng)險(xiǎn)為正常人的5～10倍，升主動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張率為0.2～1.9 mm/年，而主動(dòng)脈瓣形態(tài)正常時(shí)僅為0.07～0.2 mm/年，即便BAV患者行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，改善了高速湍流的血流動(dòng)力學(xué)，升主動(dòng)脈仍會(huì)進(jìn)行性擴(kuò)張[16-18]。本研究結(jié)果中，收縮期主動(dòng)脈瓣最大流速與主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑無(wú)相關(guān)性，與升主動(dòng)脈內(nèi)徑相關(guān)性極低，考慮BAV患者不僅存在后天進(jìn)行性血流動(dòng)力學(xué)障礙，更與先天基因突變導(dǎo)致主動(dòng)脈發(fā)育缺陷有關(guān)，致使升主動(dòng)脈管壁出現(xiàn)中層平滑肌細(xì)胞過(guò)早凋零以及彈性纖維不規(guī)則變性、壞死及黏液性退變有關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外研究提出BAV患者不同瓣膜融合類型導(dǎo)致主動(dòng)脈不同部位管壁剪切應(yīng)力的增加與血管壁重塑：R-L型向主動(dòng)脈右前側(cè)壁射血，致主動(dòng)脈根部(包括主動(dòng)脈瓣環(huán)、竇部及竇管交界)擴(kuò)張及管狀升主動(dòng)脈非對(duì)稱性擴(kuò)張；R-N型向主動(dòng)脈壁右后側(cè)射血，使后方主動(dòng)脈壁剪切應(yīng)力增加致升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓擴(kuò)張， R-N型比R-L型過(guò)瓣湍流偏心性更大，管壁剪切應(yīng)力更大，震蕩剪切應(yīng)力更低[19-21]。Schaefer等研究發(fā)現(xiàn)R-L型BAV主動(dòng)脈竇部更寬，而R-N型升主動(dòng)脈更寬[22]。本研究顯示，R-L型主動(dòng)脈竇部較R-N型患者顯著增寬，R-N型患者升主動(dòng)脈寬于R-L型，但無(wú)顯著差異，可能與升主動(dòng)脈內(nèi)徑較主動(dòng)脈竇部?jī)?nèi)徑更容易受到患者年齡、血壓等因素影響有關(guān)。

最后，本研究為進(jìn)一步探究BAV不同瓣膜融合分型組內(nèi)不同主動(dòng)脈增寬位置的占比，將患者分為主動(dòng)脈竇部較寬組和升主動(dòng)脈較寬組?？梢?jiàn)，BAV患者不同瓣膜融合分型（R-N、R-L及L-N型）中，患者升主動(dòng)脈內(nèi)徑大于主動(dòng)脈竇部（Type A組）均更常見(jiàn)，Type A組年齡較Type N組更大。全組中R-N型Type A的患者占比最多，且該組主動(dòng)脈竇增寬最少、升主動(dòng)脈增寬最多。本研究的局限性在于：①超聲心動(dòng)圖檢查參數(shù)僅涉及主動(dòng)脈竇及升主動(dòng)脈，未采集主動(dòng)脈瓣環(huán)、主動(dòng)脈弓、胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈數(shù)據(jù)，但據(jù)Cecconi等[23]研究， BAV患者主動(dòng)脈擴(kuò)張部位多為主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈，由于血流速度減低等原因涉及主動(dòng)脈弓及胸腹主動(dòng)脈增寬較少；②本研究未對(duì)主動(dòng)脈瓣融合嵴的有無(wú)進(jìn)一步分類，但據(jù)Keane等[24]報(bào)道，BAV患者瓣膜融合嵴存在與否與升主動(dòng)脈內(nèi)徑無(wú)顯著相關(guān)性；③本研究為單中心近六年來(lái)檢查回顧，有一定選擇偏倚性，且LN型BAV患者樣本量較少，有待未來(lái)大規(guī)模臨床多中心實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步前瞻性研究。

本研究顯示，BAV患者R-L型較R-N型更易發(fā)主動(dòng)脈瓣反流及主動(dòng)脈竇增寬，L-N型與前兩者比較均未見(jiàn)明顯差異，BAV患者中R-N型Type A組最常見(jiàn)。準(zhǔn)確判斷BAV患者的解剖分型，對(duì)主動(dòng)脈瓣膜合并癥類型及主動(dòng)脈增寬位置有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，為不同瓣膜融合分型BAV患者的主動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)分層和管理干預(yù)提供了重要依據(jù)。

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