中圖分類號：R733.3 文獻標識碼：B DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.058

文章編號：1006-1959（2018）22-0190-02

1 臨床資料

患者男性，62歲，因“反復胸痛半年”入院。既往吸煙史20余年。查體：R 16次/min，P 75次/min，BP 130/75 mmHg，HR 75次/min。桶狀胸，雙肺觸覺語顫正常對稱，聽診呼吸音稍低，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。入院查β2微球蛋白10822 ng/ml，GR 244 μmol/L，血常規(guī)示白細胞計數(shù)10.9×109/L，血紅蛋白45 g/L，血小板計數(shù)62×109/L，免疫熒光原位雜交提示P53-，IgH，1q21，13q14-Rb缺失。臨床診斷為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）復發(fā)，ⅢB期，輕鏈，κ型。予BTD方案化療：硼替佐米2.5 mg（1.3 mg/m2）第1、4、8、11天+沙利度胺（thalidomide，T）100 mg，第1～28天。療程中第6天患者突發(fā)憋喘、呼吸急促伴呼吸困難，需端坐位呼吸；查體：雙肺聽診遍及喘鳴音，雙下肺可聞及濕啰音，左下肺為著。急查心電圖、電解質、凝血功能和心肌酶譜未提示明顯異常。血常規(guī)與前無明顯變化。血氣分析顯示：pH值7.45，PaO248 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaCO2 33 mmHg，動脈血氧飽和度為82%?？紤]硼替佐米所致急性肺損傷可能，立即給予吸氧、氨茶堿靜脈滴注，多種抗菌藥物抗感染及甲潑尼龍80 mg/d治療；用藥后患者自覺胸悶、氣促癥狀明顯減輕。血清C反應蛋白及降鈣素原未提示明顯升高。甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒IgM陰性，痰涂片、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性，復查胸部CT示：兩肺氣腫，多發(fā)肺大泡，兩肺紋理增多、紊亂，兩肺散在斑片狀高密度影，邊界不清。甲潑尼龍治療第2天，血氧飽和度上升至95%～100%，患者肺部癥狀有所好轉。后患者家屬因原發(fā)病未能緩解放棄治療，出院后電話隨訪患者死亡。

2 討論

硼替佐米是一種新型的蛋白酶體抑制劑，可以通過誘導骨髓瘤細胞凋亡達到治療腫瘤目的，對于MM具有確切治療。硼替佐米常見的不良反應包括虛弱、食欲下降、惡心、腹瀉、便秘、貧血、血小板減少、周圍神經(jīng)感覺異常、發(fā)熱及嘔吐等，多數(shù)反應表現(xiàn)輕微，一般患者可以可以耐受[1，2]。但硼替佐米也存在一些少見的/罕見的不良反應，如心肺功能損傷、呼吸功能衰竭、腫瘤溶解綜合征，以及急性肺損傷等，嚴重者可危及生命。筆者此前報道過5例硼替佐米治療后發(fā)生急性肺損傷病例，部分病例經(jīng)治療后好轉[3]，與此前不同的是，此病例為復發(fā)患者，且在總結此前經(jīng)驗的基礎上，本例患者突發(fā)憋喘、呼吸急促等癥狀時，第一時間考慮到硼替佐米應用后急性肺損傷可能，及時予吸氧、氨茶堿及大劑量糖皮質激素等相應處理，從而緩解癥狀，避免并且進一步加重，遺憾的是在后續(xù)治療中，因原發(fā)病未緩解，患者家屬放棄治療最終未能挽救患者生命。

硼替佐米引起的急性肺損傷可發(fā)生在反復應用硼替佐米后，也可發(fā)生在首次應用后。典型表現(xiàn)為不同程度的呼吸道癥狀，如咳嗽、氣喘、呼吸困難、進行性低氧血癥，然后迅速進展為呼吸功能衰竭，伴或不伴發(fā)熱，血常規(guī)無明顯改變，血液或分泌物細菌及真菌培養(yǎng)呈陰性，肺部CT檢查表現(xiàn)為肺浸潤、毛玻璃樣間質改變伴或不伴胸腔積液[4-7]。

本例患者為老年男性MM，經(jīng)過BTD方案化療后，出現(xiàn)急性肺損傷，需與以下疾病相鑒別。首先應排除肺部炎癥，多次痰液和血清學無陽性結果，且感染指標無明顯升高，因此考慮典型肺部感染可能性小。其次，因患者原發(fā)疾病為血液腫瘤，存在一定的腫瘤負荷，故應排除支持腫瘤溶解綜合征的可能，查電解質等無明顯紊亂，故不支持該診斷。另外，還需要除外肺栓塞，患者雖有高黏滯綜合征傾向，且長期臥床，有長期抽煙史，但無胸痛、心電圖也不支持肺栓塞，且胸部X射線和CT檢查均未提示典型的楔形陰影，結合凝血功能檢查，故肺栓塞依據(jù)不足。從治療效果來說，本例患者經(jīng)糖皮質激素治療后肺部情況好轉，病情控制，故考慮硼替佐米導致的急性肺損傷。Miyakoshi S等[4]報道的4例出現(xiàn)硼替佐米相關的嚴重肺損傷患者，在接受大劑量糖皮質激索治療后，75%病例有效；但也有報道稱糖皮質激素對于硼替佐米所致的ALI效果不佳，所有病例部死亡[5]。另有學者認為，硼替佐米應用前有肺部基礎疾患者更易發(fā)生嚴重肺損傷[6]?？梢?，糖皮質激素效果存在較大差異，但是目前尚無其他藥物可替代糖皮質激素，對于優(yōu)化糖皮質激素應用時機及劑量對于提高療效可能具有重要意義。另外，新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米（carfilzomib）在Ⅲ期臨床試驗中也報道1例患者發(fā)生間質性肺?。╥nterstitial lung disease）而致死[8]，在今后應用新型蛋白酶體抑制劑時同樣應警惕急性肺損傷的發(fā)生。

綜上所述，在硼替佐米使用中應密切觀察期呼吸情況，必要時監(jiān)測血氧飽和度。若判斷為硼替佐米所致的ALI，盡早應用大劑量糖皮質激素沖擊治療，輔以呼吸機治療，及時挽救患者生命。

參考文獻：

[1]Terpos E， Katodritou E， Delarubia J，et al.Bortezomib-based therapy for relapsed/refractory multiple myeloma in real-world medical practice[J].Eur J Haematol，2018.

[2]Rajan AM，Rajkumar SV.Treatment of newly diagnosed myeloma： Bortezomib-based triplet[J].Semin Oncol，2016，43（6）：700-702.

[3]陳偉，孔慶玲，曹江，等.硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷的臨床特征、診斷及治療[J].徐州醫(yī)學院學報，2015（11）：741-744.

[4]Miyakoshi S，Kami M，Yuji K，et al.Severe pulmonary complications in Japanese patients after bortezomib treatment for refractory multiple myeloma[J].Blood，2006，107（9）：3492-3494.

[5]頓曉熠，袁振剛，傅衛(wèi)軍，等.硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤致五例患者嚴重肺損傷[J].中華血液學雜志，2010，31（4）：259-261.

[6]王亞飛，邱錄貴，鄒德慧，等.硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤后嚴重肺損傷二例報告并文獻復習[J].白血病淋巴瘤，2008，17（2）：100-102.

[7]Boyer JE，Batra RB，Ascensao JL，et al.Severe pulmonary complication after bortezomib treatment for multiple myeloma[J].Blood，2006，108（3）：1113.

[8]Dimopoulos MA，Goldschmidt H，Niesvizky R，et al.Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma （ENDEAVOR）： an interim overall survival analysis of an open-label， randomised， phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2017，18（10）：1327-1337.

收稿日期：2018-8-25；修回日期：2018-9-12

編輯/雷華