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        舒芬太尼復合右旋美托咪定用于腹腔熱灌注化療術后患者鎮(zhèn)痛的效果觀察

        2018-03-05 03:50:15盛崴宣
        中國微創(chuàng)外科雜志 2018年1期
        關鍵詞:劑量

        盛崴宣 關 雷

        (首都醫(yī)科大學附屬世紀壇醫(yī)院麻醉科,北京 100038)

        常規(guī)細胞減滅術(cytoreductive surgery,CRS)和腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPC)是治療結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的有效方法[1,2]。近年來,國際腫瘤學界認為腹膜癌已不完全是癌廣泛轉(zhuǎn)移的表現(xiàn),而是一種區(qū)域性轉(zhuǎn)移,并探索發(fā)展了一套綜合治療新策略,核心為CRS聯(lián)合HIPC。其主要優(yōu)勢是CRS切除肉眼可見的病灶,再由HIPC消滅微轉(zhuǎn)移癌和游離的癌細胞[3,4]。此類手術創(chuàng)傷巨大,術后疼痛劇烈,最大限度地減少疼痛和其他副作用對患者的恢復是至關重要的。為達到這個目標, 使用不同類型鎮(zhèn)痛藥物是當前的推薦方案。右旋美托咪定是一種高效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑,不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)[5]和降低惡心嘔吐[6]等作用,且血流動力學穩(wěn)定,無呼吸抑制。我們采用前瞻性隨機對照研究對HIPC患者使用右旋美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H20090248)復合舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司,批準文號:國藥準字H20054147)與單純使用舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛進行比較,探索右旋美托咪定復合舒芬太尼用于HIPC術后鎮(zhèn)痛的可行性。

        1 臨床資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2015年1月~2016年4月我院因結(jié)腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移行擇期HIPC 45例。年齡20~60 歲,體重60~100 kg。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(the American Society of Anesthesiologists,ASA)分級為Ⅰ~Ⅱ級。45例按治療先后順序編號,采用隨機數(shù)字表隨機為3組[舒芬太尼3.0 μg/h (A組)、舒芬太尼2.0 μg/h (B組)、舒芬太尼2.0 μg/h +右旋美托咪定4.0 μg/h (C組)],每組15例。3組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表1。

        病例選擇標準:術前評估腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index,PCI)[7]<20;常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)遠處器官(肝臟、肺、腦或全身骨)多處轉(zhuǎn)移或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;無小腸系膜中-重度攣縮;無冠心病、心力衰竭、心肌梗死、腦梗死病史,無慢性阻塞性肺疾??;無肝臟、腎臟疾病,無神經(jīng)肌肉病變,無精神性疾病,無血液系統(tǒng)疾病,無過敏史。

        表1 3組一般資料比較

        PCI:腹膜癌指數(shù),是最常用的腹膜癌分期系統(tǒng);CC評分:細胞減滅程度(completeness of cytoreduction)評分[7]

        *數(shù)據(jù)偏態(tài)分布,用中位數(shù)(最小值~最大值)表示

        1.2 方法

        患者入室開放外周靜脈,監(jiān)測患者的心率、無創(chuàng)血壓、SpO2(飛利浦多功能麻醉監(jiān)護儀)、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS);橈動脈穿刺置管,應用Vigileo監(jiān)測有創(chuàng)血壓、心輸出量(cardiac output,CO)和每搏量變異度(stroke volume variation,SVV),全麻誘導后行中心靜脈穿刺置管,監(jiān)測中心靜脈壓(central venous pressure,CVP)。給予10 mg地塞米松,全麻誘導采用丙泊酚1.5~2.5 mg/kg、舒芬太尼0.3~0.5 μg/kg,羅庫溴銨0.6~0.8 mg/kg行快速插管。在誘導插管后,給予患者機械通氣,潮氣量為8~10 ml/kg,呼吸頻率10~14 次/ min,氧流量2 L/min。術中持續(xù)監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓,維持在35~45 mm Hg。應用瑞芬太尼0.1~0.3 μg·kg-1·min-1和七氟烷1~1.33 MAC,并間斷給予羅庫溴銨0.1 mg/kg維持麻醉。

        完成CRS后,選擇開放式HIPC。首先,將灌注導管置入腹腔,入口管位于膈肌下方,然后用43 ℃生理鹽水沖洗盆腹腔,再將化療藥[常用化療藥物為順鉑(20 mg/L)、奧沙利鉑(25 mg/L)、絲裂霉素(5 mg/L)和多西他賽(20 mg/L)]加入6 L溫熱生理鹽水(奧沙利鉑為5%葡萄糖),經(jīng)腹腔熱灌注化療儀加熱至44~45 ℃后,開始腹腔灌注,灌注速度為100 ml/min,監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度,使腹腔內(nèi)化療藥液溫度保持在(43±0.5)℃,HIPC持續(xù)60~90 min,最后用2~3 L生理鹽水清洗腹腔。腸道重建可在HIPC之后或之前進行,必要時行造瘺術。最后檢查腹腔,減張縫合切口[7]。

        手術結(jié)束前10~15 min接電子鎮(zhèn)痛泵(型號:Graseby9300)行患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patients controlled intravenous analgesia,PCIA),背景劑量2 ml/h, 按壓劑量2 ml/次, 負荷量 2 ml, 鎖定時間15 min, 藥液量100 ml,舒芬太尼3.0 μg/h (A組)、舒芬太尼2.0 μg/h (B組)、舒芬太尼2.0 μg/h +右旋美托咪定4.0 μg/h (C組)。靜脈滴注1次昂丹司瓊8 mg和舒芬太尼0.15 μg/kg,患者清醒后拔除氣管導管。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設定:背景劑量2 ml/h,按壓劑量2 ml /次,負荷量2 ml,鎖定時間15 min,藥液量100 ml。

        1.3 觀察指標

        ①出血量[吸引瓶內(nèi)的血量+吸血紗布(大紗布全部浸潤為50 ml,小紗布全部浸潤為20 ml)、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、心輸出量(cardiac output,CO)、每搏量變異度(stroke volume variability,SVV)。②術后1 h(T1)、2 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)疼痛評分采用視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS):VAS≤3 分為鎮(zhèn)痛優(yōu)良,4~6 分為基本滿意,鎮(zhèn)痛良好,≥7 分為無效,鎮(zhèn)痛差[8]。③術后1 h(T1)、2 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)鎮(zhèn)靜評分(Ramsay評分[9]:1分為煩躁;2分為安靜合作;3分為嗜睡,能聽從指令;4分為睡眠狀態(tài)可被喚醒;5分為呼喚病人反應遲鈍;6分為深睡眠狀態(tài),呼喚不醒。1分鎮(zhèn)靜不良,2~4分鎮(zhèn)靜滿意,5~6分鎮(zhèn)靜過度)。④術后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)。⑤術后48 h出現(xiàn)的不良反應:惡心或嘔吐、心動過緩和呼吸抑制。

        1.4 統(tǒng)計學處理

        采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間計量資料比較采用單因素方差分析,兩兩比較用S-N-K檢驗;偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(最小值~最大值)表示,采用Kruskai-WallisH檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05有統(tǒng)計學差異。

        2 結(jié)果

        3組患者出血量和出手術室時MAP、CO、SVV比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表2。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果:A組和C組在T3~T6時點VAS評分明顯低于B組(P<0.05);A組和B組在T5和T6時點Ramsay評分有統(tǒng)計學意義(P<0.05);B組和C組在T3~T6時點Ramsay評分有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3、4。3組患者PCIA鎮(zhèn)痛期間,A組惡心嘔吐發(fā)生率高于C組(P<0.05);A組和C組在48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)明顯少于B組(P<0.05),見表5。

        表2 3組手術室指標的比較

        *正常<13%,<13%代表液體量充足,表明前負荷良好,重要臟器(腎臟、肝臟等)的灌注充足,患者離開手術室時SVV均在正常范圍內(nèi)

        表3 3組VAS評分比較 分

        表4 3組Ramsay評分比較 分

        表5 3組不良反應和按壓次數(shù)比較

        3 討論

        結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)廣泛腹膜轉(zhuǎn)移,即處于最危險的腫瘤進展階段,嚴重威脅患者生命。傳統(tǒng)治療方法[單純手術和(或)全身化療]不能使患者生存獲益,且中位生存期僅為4~7個月,未能有效改善患者臨床癥狀。目前,CRS聯(lián)合HIPC已經(jīng)成為腹膜惡性間皮瘤、腹膜假性黏液瘤及部分經(jīng)慎重選擇的結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移癌的標準治療,并在歐美、澳大利亞、日本等國家普遍應用。

        由于CRS聯(lián)合HIPC手術創(chuàng)傷大,疼痛劇烈,術中應嚴密監(jiān)測患者的血流動力學各個指標:SVV可以知曉前負荷,通過平均動脈壓(MAP)=心輸出量(CO)×體循環(huán)外周血管阻力,計算體循環(huán)外周血管阻力,間接知曉后負荷,以此加強術中對循環(huán)的管理。傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛存在的最大顧慮是鎮(zhèn)痛藥物引起的惡心嘔吐和呼吸抑制等副作用,因此,對此類患者如何進行既有效又安全的術后鎮(zhèn)痛成為新課題。采用PCIA給藥模式,患者在較小背景劑量藥物下按需給藥,有操作簡便、起效迅速、效果可靠等特點[10]。

        舒芬太尼是一種新合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥,安全范圍大于芬太尼和嗎啡,藥效比芬太尼強7~10倍,持續(xù)時間是其2倍,在阿片類家族中鎮(zhèn)痛效果最強[11],被廣泛用于術后鎮(zhèn)痛。然而隨著舒芬太尼用藥劑量的加大,呼吸抑制作用等副反應呈現(xiàn)線性的升高[12]??梢姡瑸樽非箧?zhèn)痛效果單純加大舒芬太尼劑量并不可取[13]。

        右旋美托咪定是一種高效、高選擇性α2受體激動劑,具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性效應,治療量下不會引起心血管和呼吸的并發(fā)癥[8]。它主要通過作用于神經(jīng)中樞的藍斑核,激動突觸前膜α2腎上腺素能受體,通過抑制去甲腎上腺素的釋放,終止疼痛信號的傳導,激動突觸后膜受體,抑制交感神經(jīng)活性。特點包括:半衰期短,靜脈注射快速分布半衰期約為6 min,消除半衰期約為2 h,通過激活藍斑核α2受體使患者處于一種類似于正常睡眠的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài);此外,右美托咪定在產(chǎn)生類似自然非快動眼睡眠鎮(zhèn)靜的同時,還具有良好鎮(zhèn)痛作用[14],可以通過激動α2 C 受體亞型起到與阿片類藥物協(xié)同鎮(zhèn)痛的效應,減少阿片類藥物的用量[15],同時,還具有抑制應激反應和抗寒顫[16]等作用。右美托咪定可逆轉(zhuǎn)炎癥性痛覺過敏[17],并能減輕疼痛帶來的不愉感。

        本研究兼顧藥物的配伍,選取右美托咪定聯(lián)合強效阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼,觀察術后鎮(zhèn)痛效果和不良反應發(fā)生情況。

        臨床觀察疼痛以術后早期為主,2~6 h 達到高峰,24 h后疼痛程度則明顯下降,因此,術后鎮(zhèn)痛時間窗關鍵在術后6 h內(nèi)[18]。本研究結(jié)果顯示用右美托咪定復合舒芬太尼用于HIPC術后PCIA,C組在T3~T6時間點時VAS評分明顯低于B組(P<0.05),但與A組無統(tǒng)計學差異(P>0.05);B組在48 h內(nèi)按壓次數(shù)要明顯多于其他2組(P<0.05),表明鎮(zhèn)痛效果欠佳的原因為舒芬太尼用量減少所致,同時說明右美托咪定與阿片類藥物具有協(xié)同鎮(zhèn)痛的效應,可減少其用量。3組在T1~T6 VAS評分雖均屬于鎮(zhèn)痛良好,但是A組增加惡心嘔吐發(fā)生率,B組患者48 h內(nèi)主動按壓次數(shù)增加,說明A組鎮(zhèn)痛良好建立在增多舒芬用量的基礎之上,但增加不良反應,B組舒芬太尼的鎮(zhèn)痛泵中的背景劑量不足,需要不斷按壓鎮(zhèn)痛泵,以達到滿意的鎮(zhèn)痛效果。A、C組在各個時間VAS評分和Ramsay評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05),但是A組惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于C組(P<0.05),且出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜導致的呼吸抑制,說明右美托咪定提供相同鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的同時,能減少由于增大阿片類藥物的劑量所導致的不良反應的發(fā)生。3組患者術后均屬于鎮(zhèn)靜滿意,說明右美托咪定提供良好鎮(zhèn)靜的同時,沒有出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜,體現(xiàn)其“可喚醒”的鎮(zhèn)靜優(yōu)勢,復合舒芬太尼鎮(zhèn)痛術后鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于單純使用舒芬太尼。此外,3組心動過緩的發(fā)生率雖無統(tǒng)計學差異(χ2=5.833,P=0.054),但是C組發(fā)生的例數(shù)比其他2組多,可能與樣本量小有關,提示右旋美托咪定激動α1腎上腺素能受體的效應不容忽視。

        3組患者VAS評分隨著時間推移呈現(xiàn)下降趨勢,波峰出現(xiàn)在術后T2,T1和T2時3組患者VAS評分無統(tǒng)計學差異 (P>0.05),可能與阿片類藥物的半衰期和殘余鎮(zhèn)痛作用有關。3組T1、T2時點Ramsay評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05),原因:①HIPC麻醉時間長,體內(nèi)鎮(zhèn)靜藥物蓄積所致;②殘余阿片類藥物和鎮(zhèn)靜藥物的協(xié)同作用。

        綜上所述,右美托咪定用于HIPC術后患者鎮(zhèn)痛可減少舒芬太尼使用量,同時降低其惡心嘔吐發(fā)生率,但術后鎮(zhèn)痛的應用劑量仍需進一步研究,以獲得更多、更客觀的數(shù)據(jù),使患者得到滿意的術后鎮(zhèn)痛。

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