徐輝，張汝一，姬清華，程海玉，尹朝暉

（貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 肛腸外科，貴州 貴陽 550004）

結(jié)直腸癌為常見消化道腫瘤，世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示[1]，結(jié)直腸癌每年新發(fā)人數(shù)達120萬例，死亡病例則達60萬。其中，50%死于遠處轉(zhuǎn)移。有研究顯示[2]，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移并予以根治性切除可使患者生存時間大幅延長。但目前臨床缺乏早期預警遠處轉(zhuǎn)移的有效方法，無法在確診時予以根治性肝切除。近年有專家提出腫瘤炎癥微環(huán)境學說[3]，并認為炎癥反應對結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展有重要影響。已有研究顯示[4]，炎癥相關(guān)標志物對結(jié)直腸癌患者預后有一定預測作用。多項研究顯示[5-7]，淋巴細胞可反映腫瘤患者免疫應答情況，單核細胞則是腫瘤微環(huán)境的有效指標評估指標。但臨床有關(guān)淋巴細胞與單核細胞預測結(jié)直腸癌患者預后的研究仍鮮有報道。本研究回顧性分析95例結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移者治療前淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte and monocyte ratio，LMR）與化療療效和死亡風險的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月-2014年3月收治的95例結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。其中，男性50例，女性45例；平均年齡（48.69±10.54）歲；LMR值平均（17.64±1.01）。原發(fā)灶：結(jié)腸50例、直腸45例；病理類型：腺癌65例、黏液腺癌25例、其他5例。納入標準：①經(jīng)病理確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有不可切除的轉(zhuǎn)移灶；②采取FOLFIRI一線化療；③年齡18～75歲；④KPS評分＜60分；⑤既往無伊立替康化療史；⑥基線血細胞（化療前數(shù)據(jù)）和相關(guān)資料完善。排除標準：①總膽紅素＞1.5倍正常上限值者；②谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞2.5倍的正常上限值者（發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者則為＞5倍正常上限值）；③血清肌酐＞1.5倍的正常上限值者；④化療前有急性感染征象或其他炎癥刺激者；⑤未完成隨訪者。

1.2 研究方法

所有患者均采用FOLFIRI 2周方案，化療療效用RECIST標準進行評估，每間隔8周行CT或MR檢查進行評估。無進展生存期指從結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者診斷開始至初次進展或死亡的時間；總生存期指從診斷開始至死亡的時間。通過ROC預測模型分析治療前LMR值對化療療效的預測價值，作Excel散點圖明確治療前LMR值與無進展生存期及總生存期之間相關(guān)性，得到線性方程。利用Cox回歸方程分析治療前LMR值對死亡風險的預測作用。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗；繪制ROC曲線和生存曲線，影響因素的分析采用Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療結(jié)局患者的腫瘤位置及單抗應用情況的比較

95例患者接受FOLFIRI一線化療的結(jié)果：完全緩解2例（2.4%）、部分緩解28例（29.47%）、病情穩(wěn)定45例（47.37%）及病情進展20例（21.05%）。將完全緩解、部分緩解以及病情穩(wěn)定均定義為“有效”，病情進展定義為“無效”。有效患者中原發(fā)病灶結(jié)腸35例、直腸40例；無效患者原發(fā)灶結(jié)腸15例、直腸5例。兩組不同預后患者腫瘤部位的分布，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.084，P=0.024）。有效患者中共30例應用西妥昔單抗或貝伐珠單抗，無效患者中3例應用西妥昔單抗或貝伐珠單抗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.353，P=0.037）。

2.2 治療前LMR值對化療療效的預測價值

在SPSS 19.0統(tǒng)計軟件中對有效患者賦值“1”、無效患者賦值“0”。輸入所有患者的LMR值及其賦值繪制ROC曲線圖，得到LMR對化療療效的ROC預測模型（見圖1）：AUC為0.950；標準誤為0.023；漸進相關(guān)性為0.000；95%CI：（0.906，0.995）；臨界值為5.565。當患者LMR=5.565時對化療療效的預測敏感性最高為0.932，特異性為0.952。

圖1 LMR對化療療效的ROC預測模型

2.3 治療前LMR值與患者生存時間的相關(guān)性分析

隨著LMR值的增大，患者無進展生存時間與總生存時間均延長，均具有線性相關(guān)性，LMR與無進展生存期的線性關(guān)系為（y=0.3978x+13.191，R2=0.657）；LMR與總生存期的線性關(guān)系為（y=0.3693x+19.367，R2=0.657）。見圖 2、3。

2.4 治療前LMR值對死亡風險的預測價值

95例患者均進行隨訪，時間為30個月。死亡情況：至末次隨訪時患者依然存活賦值“1”、死亡則賦值“0”；治療前LMR值：＞5.565患者為高LMR患者，64例，賦值“1”；≤5.565患者為低LMR患者，31例，賦值“0”。高LMR患者中腫瘤部位結(jié)腸35例、直腸29例；低LMR患者中結(jié)腸15例、直腸16例，高LMR與低LMR患者中腫瘤部位的分布差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.333，P=0.564）。至末次隨訪，高LMR患者的生存率為40.63%（26/64），低LMR患者的生存率為3.23%（1/31），采取Log-rank χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.359，P=0.000）。將高LMR與低LMR患者的性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、單抗應用情況、LMR值、治療前LMR值賦值、死亡情況賦值等數(shù)據(jù)寫入SPSS 19.0軟件進行逐步多因素Cox回歸分析，最終其他因素均被排除，僅治療前LMR值入選。Cox回歸方程的參數(shù)變量（見附表）。不同LMR分組的生存曲線（見圖4）。由圖可知，結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者的治療前LMR對死亡風險有一定預測作用，LMR值越高死亡風險越小。

圖2 LMR與無進展生存期的線性關(guān)系

圖3 LMR與總生存期的線性關(guān)系

圖4 不同LMR分組的生存曲線

附表 Cox回歸方程的參數(shù)變量

3 討論

有流行病學報告顯示[8]，約20%的結(jié)直腸癌患者確診時已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，50%左右的患者切除原發(fā)病灶后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者的預后差，生存時間遠短于原發(fā)腫瘤患者，有效預測患者治療效果及預后成為臨床關(guān)注熱點。

腫瘤與炎癥的關(guān)系始終受到臨床廣泛關(guān)注，有專家稱[9]，腫瘤發(fā)生后，基因修復錯誤會不斷累積并使原癌基因被誘導、激活，同時抑癌基因活性減弱，增強炎性介質(zhì)轉(zhuǎn)錄，最終導致腫瘤微環(huán)境受到影響，炎癥反應加重。已有研究顯示[10]，腫瘤相關(guān)白細胞對腫瘤患者的免疫應答有重要影響。本研究對95例結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進行回顧性分析，F(xiàn)OLFIRI 2周方案是治療晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案，多項研究顯示其療效良好[11-13]。有研究均證實[14-16]，淋巴細胞與化療療效之間有一定關(guān)聯(lián)，淋巴細胞含量高預示機體免疫功能佳，化療敏感性高，往往提示預后良好，與本研究結(jié)論基本一致。

淋巴細胞是機體的免疫基礎(chǔ)，正常范圍在（1.1～3.2）×109/L。淋巴細胞受到腫瘤微環(huán)境的浸潤后會誘發(fā)抗腫瘤免疫應答，主要表現(xiàn)為CD4+、CD8+T淋巴細胞的相互作用，以誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤進展。有研究指出[17]，腫瘤患者術(shù)后的無進展生存期與CD8+有一定關(guān)聯(lián)，與本研究結(jié)論相符。也有研究指出[18-20]，淋巴細胞的抗腫瘤作用主要通過直接殺傷腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞增殖而實現(xiàn)，其數(shù)量可在一定程度上反映機體免疫狀態(tài)，淋巴細胞減少則表示機體免疫力差，對腫瘤細胞增殖、分化的抑制作用也會減弱。單核細胞為血液中最大的血細胞，正常范圍在（0.002～1.300）×109/L，是機體防御的重要組成。有專家稱[21]，單核細胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移影響巨大。其中，單核細胞所分化的腫瘤相關(guān)吞噬細胞是抗腫瘤免疫的重要組成。因而機體循環(huán)血液中單核細胞絕對數(shù)量可反映機體腫瘤細胞負荷情況，單核細胞絕對數(shù)量越高，機體腫瘤細胞負荷較大。LMR是淋巴細胞與單核細胞絕對值的比值，可反映結(jié)直腸癌患者的抗腫瘤免疫作用與腫瘤負荷情況。因此，LMR可在一定程度上較準確地反映機體抗腫瘤免疫狀況，實現(xiàn)對患者化療療效的預測。高LMR與低LMR患者中腫瘤位置的分布情況無差異，提示LMR與腫瘤位置對預后的影響之間無相關(guān)性。

本研究結(jié)果還顯示，治療前LMR值對結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者生存時間有影響。進一步分析Cox回歸模型顯示，治療前LMR對死亡風險有一定預測作用，LMR值越高死亡風險越小。通常腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞浸潤數(shù)量較少往往預示較弱、不充分的抗腫瘤作用，而浸潤的單核細胞則與腫瘤進展密切相關(guān)[22]。巨噬細胞來源于單核-巨噬細胞系統(tǒng)，是單核細胞的進一步分化。單核巨噬細胞對腫瘤的作用并不一致，同時具有抑制與增強作用。有國外研究表明[23]，巨噬細胞可殺傷腫瘤細胞。但也有研究證實[24]，腫瘤相關(guān)的巨噬細胞會促進腫瘤進展，故而單核細胞數(shù)量多反而對結(jié)直腸遠處轉(zhuǎn)移患者不利。當LMR值越大時，說明機體免疫機能越佳，同時腫瘤細胞負荷也越小，于患者有利，通過LMR值與化療療效及生存期之間的相關(guān)性進行預測，判定患者死亡風險。當然，本研究也有較多不足之處，如為排除其他因素的影響，本研究僅納入FOLFIRI 2周方案的患者，在該基礎(chǔ)上證實治療前LMR值對化療療效及死亡風險的預測作用，可推測采用其他化療方案的結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者可得出同樣結(jié)論，但仍需進一步擴大樣本量予以證實。本次為回顧性研究，患者的K-RAS，N-RAS，BRAF檢測情況的相關(guān)信息不夠完善，故未作分析。另外，樣本量有限，可能會對LMR臨界值產(chǎn)生一定影響，但筆者認為結(jié)論依然有一定可信度，有待后續(xù)加大樣本量以進一步提高研究的科學性。LMR值很容易便可獲得，對結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移化妝訥河而言，化療前計算LMR值可為預后判斷提供一定指導。

綜上所述，結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移患者的治療前LMR值與化療療效、生存期相關(guān)，對化療療效及死亡風險有較大預測作用。

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