婁麗芳

（鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 鄭州 451460）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種具有臨床異質(zhì)性的生殖、內(nèi)分泌代謝紊亂性婦科疾病，主要特征為高雄激素血癥、排卵障礙，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、骨盆疼痛、不孕不育，常伴隨其他并發(fā)癥，如糖尿病、肥胖、心臟病、子宮內(nèi)膜癌、情緒障礙等。醫(yī)學(xué)工作者對POCS的病因進(jìn)行了大量遺傳學(xué)研究，試圖找到PCOS的致病基因，但至今仍未得到滿意答案。

1 PCOS全基因組關(guān)聯(lián)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）[1]是利用高效高通量列陣基因分型技術(shù)，對基因組中數(shù)以百萬的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）進(jìn)行分子遺傳標(biāo)記與全關(guān)聯(lián)分析，通過對比發(fā)現(xiàn)影響復(fù)雜性狀基因變異的一種新技術(shù)。近年來，GWAS關(guān)于女性生殖功能紊亂相關(guān)疾病的研究被陸續(xù)報道，如卵巢早衰[2]、子宮內(nèi)膜異位癥[3]等。

陳子江等于2010年[4]、2012年[5]對我國漢族人群進(jìn)行兩次大規(guī)模PCOS的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)PCOS和11個基因位點(diǎn)有關(guān)系 （2P16.3、2P21、9q33.3、9q22.32、11q22.1、12q13.2、12q14.3、16q12.1、19p13.3、20q13.2 和 2p16.3），在這些位點(diǎn)中，卵泡刺激素受體（FSHR）和LHCGR基因與促性腺激素釋放、刺激卵泡形成有關(guān)，INSR、HMGA2和THADA基因與2型糖尿病有關(guān)，YAP1、SUMO1P1和HMGA2基因在細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。研究者在其他種族人群中也進(jìn)行了PCOS的GWAS研究[6]，在歐洲和亞洲人群中均定位到9q33.3位點(diǎn)附近的DENND1A基因，該基因編碼的DENN結(jié)構(gòu)域具有促性腺激素胞外分泌的功能，最后被證實(shí)在PCOS高雄激素血癥中發(fā)揮作用，從而被確定為PCOS易感基因。但在韓國人群中進(jìn)行的GWAS研究，并未找到任何相關(guān)基因[7]。

2 PCOS相關(guān)易感基因研究

2.1 與垂體、下丘腦分泌活動相關(guān)的基因

黃體生成素水平升高、黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值升高是PCOS的另一個內(nèi)分泌特征，故與此相關(guān)的基因也是PCOS的主要候選基因。

LH可直接作用于卵泡膜細(xì)胞，增加P450c17α活性，使卵泡膜產(chǎn)生過多雄激素，而高雄激素環(huán)境又會提高GnRH促垂體分泌LH的敏感性。與此相關(guān)的基因主要有LH基因、黃體生成素受體（LH-R）基因、FSH基因、FSHR基因、促性腺激素釋放受體（GnRH-R）基因等[8，9]。

肖卓妮等[10]研究發(fā)現(xiàn)中國人FSHR基因第7、10（A）位點(diǎn)存在多態(tài)性，PCOS組與對照組突變率無顯著性差異，即未發(fā)現(xiàn)已知的兩種失活突變（C566T，C1717T）與PCOS相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)Ala-189Val、Arg573Cys與PCOS組性激素水平異常（LH/FSH比值、高雄激素血癥）存在一定相關(guān)性，發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。FSH及其受體基因突變與FSH活性、生殖功能的關(guān)系近年來備受關(guān)注。

2.2 與雄激素生物合成和調(diào)節(jié)相關(guān)的基因

高雄激素臨床或生化征象是PCOS的主要特征之一，因此很多研究集中在高雄激素血癥形成過程。女性雄激素主要來源于卵巢和腎上腺，因此，卵巢、腎上腺組織內(nèi)決定和調(diào)節(jié)體內(nèi)雄激素水平、作用的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如雄激素受體活性相關(guān)基因、雄激素合成過程中的關(guān)鍵酶基因等成為研究的熱點(diǎn)。

低血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）在PCOS患者體內(nèi)普遍存在，血清SHBG還被認(rèn)為是胰島素抵抗（IR）的替代標(biāo)志物，是女性發(fā)生2型糖尿病的危險因素之一。血清SHBG也是PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥（2型糖尿病、心血管疾病）及其死亡率升高的主要因素。對PCOS患者SHBG基因（TAAAA）n多態(tài)與糖代謝的研究結(jié)果顯示：（TAAAA）n重復(fù)多態(tài)長短與血清水平可能存在相關(guān)性，且PCOS糖代謝、胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)與血清SHBG相關(guān)[11]。

控制和調(diào)節(jié)膽固醇合成雄激素過程中的關(guān)鍵酶活性是卵巢與腎上腺組織分泌雄激素的影響因素，這些酶基因的改變或多態(tài)對雄激素的轉(zhuǎn)錄、血清水平、活性可能造成影響，目前發(fā)現(xiàn)的基因有膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11A）基因、17-羥化酶/17，20- 裂解酶（CYP17α）基因、芳香化酶基因（CYP19）、羥化酶基因（CYP21）、羥甾體脫氫酶基因（HSD）等[12]。

2.3 與胰島素抵抗相關(guān)的基因

胰島素抵抗是PCOS的重要病理生理特征，高胰島素血癥是其特點(diǎn)之一。從胰島素分泌到發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)，期間任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均可導(dǎo)致胰島素抵抗。因此，胰島素代謝途徑的相關(guān)基因、糖代謝和能量平衡的相關(guān)基因也成為主要候選基因。目前，國內(nèi)外研究的對象主要包括胰島素基因（INS）、胰島素受體基因（INSR）、胰島素受體底物基因[7，12]。

抵抗素是一種新被發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白激素，被稱為脂肪組織特異性分泌因子（ADSF），被認(rèn)為是肥胖和胰島素抵抗的連接點(diǎn)，可能導(dǎo)致肥胖和糖尿病。有研究[13]顯示，該基因啟動子起始密碼上游120 bp處C/G多態(tài)性與PCOS具有相關(guān)性。

2.4 與卵泡生長、發(fā)育相關(guān)的基因

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，卵泡抑素活性升高會抑制卵泡細(xì)胞生長，刺激卵泡膜細(xì)胞雄激素生成以及胰島β細(xì)胞釋放胰島素。Gorsic等[14]發(fā)現(xiàn)，與PCOS發(fā)病有關(guān)的37個候選基因中卵泡抑素基因附近的標(biāo)記物可能與PCOS發(fā)病最具相關(guān)性。對卵泡抑素基因大規(guī)模測序后發(fā)現(xiàn)共有17處突變，故認(rèn)為在卵泡抑素基因或其周圍可能存在與PCOS發(fā)病有關(guān)的重要片段。

2.5 與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的基因

卵巢具有一個完整的腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）并有周期性變化規(guī)律，對卵泡性激素合成、卵子成熟和排卵等生物學(xué)行為起重要的調(diào)節(jié)作用。此外，PCOS患者會出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征（OHSS），具有較高的糖尿病、高血壓等遠(yuǎn)期疾病風(fēng)險。因此，影響體內(nèi)RAS功能的關(guān)鍵酶都可能與PCOS及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥有關(guān)。

有研究顯示[15]，PCOS患者醛固酮合成酶（CYP11B2）基因基因型及基因頻率的分布與正常婦女比較有顯著性差異，344CC基因型的PCOS患者及正常婦女的腎素、血管緊張素、醛固酮、雄激素水平均明顯高于-344TT基因型者，提醒我們CYP11B2基因-344T位點(diǎn)變異（T-C），可能會增加患PCOS的風(fēng)險。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）是RAS的關(guān)鍵酶，它使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，RAS的產(chǎn)物PANGⅡ可使卵泡在各階段閉鎖、不排卵，并參與多囊卵巢和高雄激素血癥的形成過程，而ACE基因缺失多態(tài)性與PCOS不排卵及高雄激素血癥有關(guān)。

2.6 與慢性炎癥因子相關(guān)的基因

研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者亞臨床慢性炎癥因子水平升高，并與PCOS的諸多臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，因此推測PCOS的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。

纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-I）是纖溶系統(tǒng)的主要生理抑制劑，在人體眾多組織細(xì)胞中均有表達(dá)，近年來關(guān)于該基因的研究主要集中在基因啟動子區(qū)域的一個堿基的插入或缺失多態(tài)性，即4G/5G多態(tài)性，表現(xiàn)為3種基因型：4G/4G、5G/5G、4G/5G。趙君利等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PAI-I基因4G/5G多態(tài)性與PCOS有關(guān)，尤其是非肥胖PCOS和PCOS自然流產(chǎn)。

TNFα是具有多向性作用的細(xì)胞因子，與細(xì)胞增殖和凋亡有關(guān)，并且在卵泡發(fā)育、排卵、黃體形成和甾體激素產(chǎn)生過程中起重要作用。Frank等[17]的研究表明，PCOS組血清TNFα、LH/FSH、睪酮（T）水平與胰島素抵抗指數(shù)均顯著高于正常組，且TNFα與LH/FSH及T顯著正相關(guān)，提示PCOS患者TNFα水平與高雄激素血癥有關(guān)，也證實(shí)了該基因外顯子10中1690T/C對體重指數(shù)和胰島素有影響。有研究[18]發(fā)現(xiàn)其外顯子6的甲硫氨酸（M196 R）處T-G變異（676 T-G）頻率明顯高于對照組，故認(rèn)為這一變異與PCOS發(fā)病有一定關(guān)系。

3 結(jié)語

關(guān)于PCOS的遺傳學(xué)研究，不僅對不孕、多毛和肥胖等的診療產(chǎn)生積極意義，而且對與PCOS密切相關(guān)的非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM）、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌預(yù)防具有重要意義。對于PCOS遺傳基因的研究還需擴(kuò)大范圍，采用大樣本、多中心、家系分析以及利用新的分子遺傳技術(shù)進(jìn)一步深入探討，以期揭示PCOS發(fā)病機(jī)制，為PCOS基因治療提供理論依據(jù)。