蘇雅青 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系病研究室(350005)

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因不明的慢性、非特異性、穿透性腸道炎性疾病，可跳躍性累及整個(gè)消化道，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕等癥狀[1]。歐洲人群CD的年發(fā)病率最高達(dá)12.7/10萬，北美為20.2/10萬，亞洲和中東地區(qū)最高發(fā)病率為5.0/10萬[2]，近年亞洲地區(qū)CD的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢[3]。CD的病因和發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、環(huán)境、感染、免疫相互作用有關(guān)[4]。環(huán)境因素中的食物不耐受目前受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，本文就CD與食物不耐受的關(guān)系作一綜述。

一、食物不耐受

食物不耐受的概念最早于20世紀(jì)初由英國Frances Hare博士提出，他發(fā)現(xiàn)慢性疾病與進(jìn)食有關(guān)，剔除相關(guān)食物后癥狀可獲得改善。目前食物不耐受的發(fā)病率尚不明確，可能為5%～10%，部分地區(qū)甚至達(dá)20%[5]。不同地域因遺傳特征、環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)等不同，常見的不耐受食物種類也各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)西方化的飲食結(jié)構(gòu)更容易導(dǎo)致食物不耐受的發(fā)生[6]。

食物不耐受可無癥狀，也可引起各系統(tǒng)臨床癥狀，包括消化、神經(jīng)、皮膚、心血管等[7]。食物不耐受相關(guān)癥狀的發(fā)生可能是由于食物成分的藥理作用、麩質(zhì)不耐受、酶缺乏、轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙等非免疫因素以及IgG介導(dǎo)的免疫因素所導(dǎo)致[8]。

腸黏膜免疫系統(tǒng)不斷與來自外界的食物抗原、宿主正常菌群和病原微生物相互作用，胃腸道環(huán)境自穩(wěn)有賴于免疫耐受與免疫激活的相互制約。胃腸黏膜免疫系統(tǒng)是由多種免疫細(xì)胞、免疫因子共同構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系，并與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生改變，可導(dǎo)致免疫平衡被打破，食物抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生高水平IgG抗體，可與進(jìn)入腸黏膜的食物抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，并激活黏膜內(nèi)巨噬細(xì)胞，同時(shí)通過經(jīng)典途徑活化補(bǔ)體并趨化中性粒細(xì)胞，引發(fā)炎癥繼而損傷血管和周圍組織[9-10]；此外免疫復(fù)合物激活的補(bǔ)體可直接引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等活性介質(zhì)，加重局部細(xì)胞損傷、增加血管通透性等病理變化，放大局部炎癥反應(yīng)[11]。

不同于食物過敏，食物不耐受是由IgG介導(dǎo)的Ⅱ、Ⅲ型遲發(fā)型免疫反應(yīng)，多為經(jīng)常接觸的食物，且癥狀不典型，隱匿性高，故難以被發(fā)現(xiàn)[12]；而食物過敏主要是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型速發(fā)型超敏反應(yīng)，與食物攝入存在明顯關(guān)聯(lián)，因此易被發(fā)現(xiàn)而得到診斷[13]。

由于食物不耐受具有慢性、遷延性、隱匿性等特點(diǎn)，需借助檢測方法以明確診斷。診斷食物不耐受的金標(biāo)準(zhǔn)為雙盲安慰劑對照食物激發(fā)試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，剔除相關(guān)食物后臨床癥狀可獲得改善，但該法耗時(shí)、耗力，且日常生活中食物種類繁多，在臨床上并不容易推廣應(yīng)用[8]。目前臨床上主要采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法半定量檢測血清中食物特異性IgG抗體水平，其診斷食物不耐受的敏感性和特異性分別為81.0%和87.0%[14]。該法簡便、直觀，但目前在臨床上使用的試劑盒僅能檢測14種不同的食物，且檢測結(jié)果不一定與病史完全吻合，存在一定的假陰性。此外，由于食物抗原成分經(jīng)烹調(diào)、消化后易發(fā)生改變[15]，也可能導(dǎo)致不同時(shí)期的檢測結(jié)果不完全相同，但目前并無更多的臨床試驗(yàn)來說明這一問題。

二、CD與食物不耐受的關(guān)系

飲食可影響IBD的發(fā)生、發(fā)展[16-19]。大量多不飽和脂肪酸、ω-6脂肪酸和肉類的攝入可增加CD的患病風(fēng)險(xiǎn)[16]；進(jìn)食富含纖維的食物、水果有利于降低CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善患者的生活質(zhì)量[18]。近年研究發(fā)現(xiàn)IBD的食物不耐受發(fā)生率較高。動(dòng)物研究[20]顯示，患有IBD的狗血清中除小麥和雞蛋外的12項(xiàng)食物IgG抗體水平均顯著高于患有特異性皮炎組和正常組的狗(P<0.01)。CD患者的食物不耐受發(fā)生率明顯高于潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)組和健康對照組[21-23]。日本一項(xiàng)臨床研究[21]納入了98例CD患者、50例UC患者和52名健康志愿者，并檢測88種食物的血清IgG抗體水平，結(jié)果顯示CD患者不耐受食物的平均種類為12.7種(0～62種，95% CI: 9.9～15.6)，UC患者為2.3種(0～27種，95% CI: 1.1～3.5),健康志愿者為0.9種(0～5種，95% CI: 0.5～1.3)，CD患者不耐受食物的種類明顯高于UC和健康志愿者(P<0.000 1)。Cai等[22]的研究對79例CD患者、33例UC患者和266名健康志愿者進(jìn)行了14項(xiàng)食物特異性IgG抗體檢測，結(jié)果顯示CD組和UC組的食物不耐受檢出率顯著高于健康志愿者(75.9%、63.6%對33.1%；P=0.000，P=0.001)，其中CD患者對雞蛋、玉米、大米、大豆、番茄不耐受的陽性率較高。Bentz等[24]的研究亦發(fā)現(xiàn)CD患者的食物IgG抗體陽性率高于對照者。Wang等[25]的研究通過檢測14種食物的特異性IgG水平，發(fā)現(xiàn)CD患者的食物特異性IgG陽性的個(gè)數(shù)明顯高于UC和健康志愿者(3.9±2.4對1.3±1.3、1.2±1.1，P<0.001)，且CD患者對大米、番茄、雞蛋、玉米、大豆不耐受的陽性率較高。由于CD患者的病變多可累及小腸，因此容易導(dǎo)致小腸黏膜屏障破壞，食物成分被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別的機(jī)會(huì)上升，與UC相比更容易出現(xiàn)食物不耐受；而UC病變主要局限于結(jié)腸，當(dāng)食物成分到達(dá)結(jié)腸時(shí)，經(jīng)過細(xì)菌和酶的消化分解以及小腸的吸收，已成為小分子而無法被人體所識(shí)別[26-27]。

盡管食物不耐受與CD的關(guān)系密切，但兩者的因果關(guān)系并不容易確定[28]。一方面，發(fā)生CD后，由于在有炎癥反應(yīng)的腸黏膜中不能建立起耐受機(jī)制[29]，因此推測腸道黏膜存在的低度炎癥反應(yīng)可能是產(chǎn)生食物不耐受的基礎(chǔ)。CD患者由于腸道炎癥導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的緊密連接受到破壞，腸黏膜通透性增加，使腸道抗原呈遞細(xì)胞可直接與透過腸道屏障至固有層的食物抗原相結(jié)合，激活Th細(xì)胞和B細(xì)胞，引起細(xì)胞因子和sIgG表達(dá)增加[28]。另一方面，發(fā)生食物不耐受后有可能誘發(fā)或加劇CD的發(fā)生，如胃腸道感染、IgA分泌不足、酶缺乏或分泌不足等因素亦可通過影響腸道通透性、腸道免疫耐受系統(tǒng)、增加食物抗原性等方式，剌激黏膜免疫細(xì)胞產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，并誘導(dǎo)進(jìn)一步反應(yīng)，如誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和增強(qiáng)MHC的表達(dá)Ⅱ類分子在腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)等方式，損傷正常腸黏膜。

三、CD患者檢測食物不耐受的意義

1.食物不耐受與CD活動(dòng)度的關(guān)系：國內(nèi)朱蘭香等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，合并有肛周病變和瘺管或活動(dòng)期CD患者與食物特異性IgG抗體陽性存在相關(guān)性(χ2=9.898，P=0.002；χ2=14.467，P=0.000 1)。德國一項(xiàng)研究[31]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CD患者合并狹窄或穿透性病變時(shí)，其食物特異性IgG抗體滴度明顯升高(P<0.05)。Kawaguchi等[21]的研究發(fā)現(xiàn)食物不耐受種類與白細(xì)胞、血小板存在正相關(guān)(χ2=0.220 7，P<0.05；χ2=0.301 8，P<0.01)，而與血白蛋白水平存在負(fù)相關(guān)(χ2=-0.215 8，P<0.05)，且食物特異性IgG陽性組CRP明顯高于食物特異性IgG陰性組(P<0.05)，但食物特異性IgG種類與疾病活動(dòng)度無明顯相關(guān)性。Cai等[22]的研究亦發(fā)現(xiàn)食物不耐受的敏感程度與IBD炎癥指標(biāo)關(guān)系密切，食物特異性IgG陽性患者白細(xì)胞、ESR、Hs-CRP高于食物特異性IgG陰性組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.437；P=0.160；P=0.083)；而緩解期IBD患者食物特異性IgG抗體陽性率較高(85.7%)。由此可見，食物特異性IgG陽性患者反映疾病活動(dòng)狀態(tài)的炎癥指標(biāo)較陰性者有升高的趨勢，可能與CD患者腸道炎癥導(dǎo)致腸黏膜通透性增加有關(guān)，使食物抗原暴露于腸道免疫系統(tǒng)的機(jī)會(huì)增加[26-27]，但結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.食物不耐受與病變部位、病變范圍的關(guān)系：Cai等[22]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)炎癥僅累及小腸時(shí)，其食物特異性IgG陽性率高于累及結(jié)直腸組和全結(jié)腸累及組(82.5%對60.5%、75.9%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.072)。Kawaguchi等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在食物特異性IgG陽性的CD患者中，病變累及全結(jié)腸者更常見(71.4%)，其次為僅累及小腸(15.31%)、僅累及結(jié)直腸(13.27%)，但組間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。熊小偉等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，CD患者食物不耐受發(fā)生率高、程度重、種類多，病變累及小腸的CD的食物不耐受發(fā)生率明顯高于結(jié)腸型CD。由此可見，食物不耐受與CD病變部位、病變范圍之間并不存在明顯相關(guān)性，可能是當(dāng)CD累及結(jié)直腸，腸道炎癥也可導(dǎo)致其通透性增加，同時(shí)病變范圍可影響食物抗原暴露程度，故食物不耐受與病變部位、病變范圍的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.食物特異性IgG可用于鑒別診斷：Wang等[25]的研究通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，食物特異性IgG陽性個(gè)數(shù)可用于鑒別CD與UC(AUC為0.819)、以及CD與健康志愿者(AUC為0.828)，當(dāng)食物特異性IgG陽性個(gè)數(shù)為3時(shí)，其鑒別UC、健康志愿者的敏感性分別為67.58%和67.59%，特異性分別為83.50%和87.18%。但目前尚未見更多臨床試驗(yàn)來說明這一問題。

4.指導(dǎo)飲食治療：食物特異性IgG抗體的檢測可用于指導(dǎo)CD患者的飲食調(diào)整。①排除飲食：多項(xiàng)研究證實(shí)通過剔除食物特異性IgG陽性的飲食后，CD患者的癥狀得到改善[15,21,24-25]。Bentz等[24]的一項(xiàng)交叉雙盲試驗(yàn)對79例CD患者進(jìn)行食物特異性IgG檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果剔除重度不耐受的食物，4周后患者腹瀉、腹痛、糞便性狀改變等癥狀均明顯改善。Sigall-Boneh等[33]給予47例活動(dòng)期兒童CD患者剔除食物特異性IgG陽性的飲食，同時(shí)給予部分腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)行治療，6周后37例(78.7%)患者有臨床應(yīng)答反應(yīng)，其中33例(70.2%)患者獲得臨床緩解，兒童CDAI評分、Harvey-Bradshaw指數(shù)均顯著降低(P<0.001)。因此，剔除不耐受的食物可作為CD患者的有效干預(yù)手段。②輪回飲食：食物特異性IgG抗體陰性的食物可正常食用；輕度不耐受的食物采取輪替的方法，一般間隔5～7 d食用或忌食；中度和高度不耐受的食物應(yīng)忌食[34]。③要素型或非要素型飲食：要素型制劑主要由肽類或氨基酸、單糖、脂肪酸、礦物質(zhì)、維生素等組成，由于其分子質(zhì)量小而無法被人體所識(shí)別，可減少食物不耐受的發(fā)生。非要素型主要由蛋白質(zhì)、中鏈脂肪酸、淀粉、膳食纖維等組成，適用于腸道功能較好的患者。腸內(nèi)營養(yǎng)可通過影響腸道菌群、減少腸道炎癥、加強(qiáng)腸道屏障功能從而誘導(dǎo)CD緩解，也可減少食物不耐受的發(fā)生[35]。

四、結(jié)語

綜上所述，IgG介導(dǎo)的食物不耐受可能是CD的病因之一，但兩者的內(nèi)在機(jī)制尚未完全闡明。食物不耐受與CD疾病活動(dòng)、病變范圍、病變部位之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，及時(shí)識(shí)別并避免不耐受的食物，可能在誘導(dǎo)和維持CD緩解以及阻止疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，這為理解CD的病理生理、發(fā)病機(jī)制和治療模式提供了新的思路。