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        細針型共聚焦激光顯微內(nèi)鏡在胰腺囊性病變中應(yīng)用的研究進展

        2018-03-03 05:38:00李璇璇郝思介
        胃腸病學(xué) 2018年12期
        關(guān)鍵詞:性病變黏液準確性

        李璇璇 狄 揚 郝思介 金 忱 鐘 良

        復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化內(nèi)科1(200040) 胰腺外科2

        胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesions,PCLs)過去曾被認為是十分少見的疾病。隨著CT、MRI的普及和發(fā)展,其檢出率逐漸升高。根據(jù)所用影像學(xué)技術(shù),PCLs的發(fā)病率有很大差異,腹部B超所得發(fā)病率為0.2%,CT為1.2%~2.6%,MRI為2.4%~13.5%[1]。然而Kimura等[2]的尸檢研究顯示PCLs的患病率高達24.3%。PCLs的鑒別診斷一直是臨床難點。一項納入330例偶然發(fā)現(xiàn)PCLs患者的回顧性研究[3]顯示,三分之一患者的術(shù)前診斷有誤。胰腺手術(shù)創(chuàng)傷極大,將良性病變誤診為惡性會給患者帶來不必要的手術(shù)風險,而將惡性或交界性病變誤診為良性則會顯著影響患者預(yù)后和生存率。因此提高PCLs的鑒別診斷水平具有重要臨床意義。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE)是近年來迅速發(fā)展的新技術(shù),可實現(xiàn)內(nèi)鏡下細胞水平的觀察,使實時組織病理學(xué)檢查成為可能。其中細針型CLE(needle-based CLE,nCLE)尤其適用于PCLs的診斷[4]。本文對nCLE在PCLs中應(yīng)用的研究進展作一概述。

        一、PCLs的分類和診斷現(xiàn)狀

        PCLs可分為非腫瘤性病變和腫瘤性病變,前者包括胰腺真性囊腫和假性囊腫(pseudocyst)。胰腺假性囊腫是指胰腺內(nèi)或胰周異常體液潴留形成的囊腔,多見于急、慢性胰腺炎、外傷、胰腺手術(shù)后等,其囊壁沒有上皮細胞,可與真性囊腫區(qū)分[5-6]。腫瘤性病變最主要的類型有漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasm,SCN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intra-ductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)、黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)等,其中囊液為黏液性的IPMN和MCN惡變率較高,需盡早手術(shù)治療,而漿液性的SCN惡變罕見[7-11],對SCN和非腫瘤性病變往往采取保守治療和隨訪。因此,臨床上鑒別PCLs的囊液是否為黏液性至關(guān)重要。其他PCLs還有實性假乳頭狀瘤、胰腺囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。

        目前PCLs診斷的主要依據(jù)是臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查以及腹部B超、CT、MRI、內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)等。PCLs的臨床表現(xiàn)包括腹痛、胰腺炎、黃疸、消瘦、惡心等,但絕大多數(shù)患者無任何不適,在體檢時發(fā)現(xiàn)病變,因此癥狀無法指導(dǎo)診斷。血清學(xué)檢查中,PCLs無特異性腫瘤標志物,半數(shù)以上患者血清學(xué)檢查結(jié)果為陰性,鑒別診斷作用十分有限。腹部B超應(yīng)用廣泛,可觀察胰腺、胰腺導(dǎo)管和病灶,但存在明顯局限性。超聲波在到達胰腺之前經(jīng)過腹部脂肪、胃腸道等多層結(jié)構(gòu),導(dǎo)致胰腺顯影不清,敏感性較差[12]。自CT、MRI廣泛應(yīng)用以來,PCLs的檢出率較以往明顯提升。多層螺旋CT(MSCT)空間和時間分辨率高、掃描速度快,對PCLs的診斷價值相對較高,文獻報道中其準確性范圍較大,在56%~85%之間[13-15]。MRI的準確性為78.9%~81.6%,但有文獻報道其觀察者間一致性相對較差[16-17]。

        EUS結(jié)合傳統(tǒng)內(nèi)鏡與超聲的功能,其探頭透過十二指腸或胃壁進行胰腺檢查,分辨率高于CT和MRI,且可提示PCLs的侵襲性征象,包括囊內(nèi)分隔、囊壁結(jié)節(jié)、實質(zhì)性成分、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[15,18]。EUS檢查結(jié)果是操作者依賴性的,因此在準確性方面變異度大,其診斷PCLs的準確性在40%~96%之間[9]。對于黏液性與非黏液性PCLs的鑒別,EUS的敏感性、特異性、準確性分別僅為56%、45%和51%[19]。EUS-FNA是在EUS的引導(dǎo)下對病變部位進行細針穿刺以獲取細胞、組織或體液標本,從而獲得細胞學(xué)或病理學(xué)依據(jù)的檢查方法,目前被認為是胰腺疾病診斷最先進、準確的技術(shù),抽吸囊液進行細胞學(xué)檢查已成為PCLs的標準檢查。兩項meta分析表明EUS-FNA細胞學(xué)區(qū)分黏液性與非黏液性PCLs的敏感性分別為63%和54%,特異性分別為88%和93%,敏感性較低但特異性較高[20-21]。臨床上有時可能因無法取到足量樣本而導(dǎo)致診斷率更低,一項試驗中其敏感性、特異性和準確性分別為34.5%、83%和59%[19]。在囊液腫瘤標志物的檢測中,CEA對于黏液性PCLs的鑒別最為準確,meta分析顯示其敏感性為63%,特異性為88%[21]。其他腫瘤標志物如CA19-9、CA125、CA72-4、CA15-3等準確性均很低[ 9,19]。綜合上述研究結(jié)果,EUS-FNA囊液分析敏感性欠佳。此外,EUS-FNA在PCLs中的應(yīng)用往往僅限于細胞學(xué)檢查,缺乏病理學(xué)診斷。

        二、CLE概述

        CLE是一種結(jié)合了微型聚焦激光掃描顯微鏡的新型內(nèi)鏡技術(shù),其主要特點是鏡頭放大倍數(shù)可達1 000倍,對黏膜組織的觀察可達到細胞水平,因此在進行傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查時,CLE的使用可獲得與組織病理學(xué)相近的顯微圖像,實現(xiàn)實時組織學(xué)檢查,因檢測不需取活檢而被稱之為“光學(xué)活檢”。

        CLE的工作原理為由主機激光器發(fā)射藍色低能耗激光束,經(jīng)光纖傳導(dǎo)后通過物鏡在被測部位聚集,組織中的熒光素被激光激發(fā)后發(fā)射出熒光,探頭在探頭孔后接收熒光信號,將其轉(zhuǎn)化為數(shù)字信號傳送至主機,在屏幕上形成放大數(shù)百上千倍的灰階圖像[22-23]。

        CLE的實施需外源性熒光造影劑配合,早期常用的兩種熒光造影劑分別為0.05%鹽酸吖啶黃和10%熒光素鈉[22]。鹽酸吖啶黃可清晰顯示細胞核,但有致DNA突變風險,目前已極少使用。熒光素鈉價格低廉、安全性好、不致突變,目前仍在普遍使用。靜脈注射熒光素鈉20 s內(nèi)即可清晰顯像,并可持續(xù)約30 min,主要顯示血管和組織結(jié)構(gòu),如上皮細胞、固有膜基質(zhì)、隱窩結(jié)構(gòu)、脈管系統(tǒng)等,缺點是不能顯示細胞核。熒光素鈉最常見的不良反應(yīng)包括一過性皮膚黃染、輕度惡心嘔吐、低血壓、過敏反應(yīng)等。

        自問世以來,CLE已在Barrett食管、胃部疾病、炎癥性腸病、結(jié)直腸息肉等消化系統(tǒng)疾病中得到廣泛應(yīng)用,并逐漸擴展至膽胰疾病、肝臟疾病等,在其他??萍膊∪绾粑到y(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病中也有應(yīng)用[22-29]。

        CLE系統(tǒng)分為兩種,分別是基于內(nèi)鏡的整合式CLE (endoscope-based CLE,eCLE)和通過內(nèi)鏡活檢通道放置的探頭式CLE(probe-based CLE,pCLE)。eCLE內(nèi)鏡操作性較差,目前已很少使用。相比之下,pCLE使用便捷、探針多樣,適應(yīng)證廣泛。本文所關(guān)注的nCLE是目前最細的一種pCLE,可通過EUS-FNA的19G穿刺針,尤其適合探查胰腺。其由10 000根光纖組成,直徑僅0.85 mm,長4 m,觀察視野320 μm,橫向分辨率3.5 μm ,成像深度40~70 μm,一個探頭可進行約10次檢查[30-31]。

        pCLE用于膽胰管狹窄的鑒別診斷已有Miami分類和Paris分類標準[23,32]。相比之下,其用于PCLs的鑒別診斷尚未形成一個行之有效的標準體系,許多團隊都在開展相關(guān)臨床試驗,為今后診斷標準的確立奠定了基礎(chǔ)。

        三、nCLE的研究現(xiàn)狀

        nCLE的第一個動物實驗研究發(fā)表于2010年。Becker等[33]成功應(yīng)用nCLE對豬的多個腹腔臟器進行實時組織學(xué)觀察,證實了nCLE在活體內(nèi)成像的可行性。2011年的文獻報道中,Mennone等[34]通過大鼠實驗證實nCLE可有效鑒別正常肝組織與肝硬化組織。

        2011 年,Konda等[35]率先報道了nCLE用于胰腺占位性病變的可行性。研究納入18例行EUS-FNA的胰腺占位病例,其中16例為囊性病變,2例為實質(zhì)性病變;17例順利完成操作,10例圖像質(zhì)量為優(yōu)或良好。12例預(yù)置nCLE探頭的病例中,11例操作順利,6例后置nCLE探頭的病例中則有2例插入困難,1例操作失敗,由此認為預(yù)置nCLE的操作方式更為有效。該研究首次提出nCLE圖像中的絨毛樣表現(xiàn)可提示IPMN,并指出較之傳統(tǒng)EUS-FNA,nCLE實時成像可避免對正常組織進行不必要的活檢,從而減少穿刺次數(shù)。2013年,該團隊進一步報道了nCLE體內(nèi)鑒別PCLs的初步試驗INSPECT(InvivonCLE Study in the Pancreas with Endosonography of Cystic Tumors)結(jié)果[36]。該試驗中,消化病理醫(yī)師首先觀察26例PCLs病例的nCLE圖像,從中總結(jié)可區(qū)分胰腺囊性腫瘤與非囊性腫瘤的若干描述性特征,然后以之為標準解讀另31例PCLs病例的nCLE圖像,提出代表上皮絨毛結(jié)構(gòu)的表現(xiàn),包括手指狀突起、中空的暗環(huán)以及隱窩樣結(jié)構(gòu)等鑒別兩者的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準確性分別為59%、100%、100%、50%和71%。

        2015年,Nakai等[37]報道的DETECT(Diagnosis of pancreatic cysts: EUS-guided Through-the-needle confocal laser-induced Endomicroscopy and Cystoscopy Trial)試驗評價了SpyGlass光纖探頭與nCLE聯(lián)合對PCLs的診斷價值。SpyGlass系統(tǒng)系基于膽道子母鏡,用于膽胰疾病的診治,可在EUS的配合下將傳送導(dǎo)管、探頭送入胰腺病變部位進行觀察或活檢[38-39]。該試驗先通過SpyGlass觀察囊內(nèi)容物和囊壁,然后更換nCLE再次觀察,30例病例中僅1例探頭交換失敗。IPMN在SpyGlass下表現(xiàn)為手指樣突起和云霧狀黏蛋白,在nCLE下表現(xiàn)為乳頭狀突起和暗環(huán);MCN在SpyGlass下表現(xiàn)為光滑的囊壁和混濁的囊液,在nCLE下可見上皮邊界;SCN在SpyGlass下有光滑的囊壁和明顯的脈管結(jié)構(gòu),在nCLE下有淺表血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)。作者認為鑒別PCLs是否為黏液性尤為重要,指出SpyGlass見黏蛋白或nCLE見乳頭狀突起和暗環(huán)均提示黏液性PCLs,兩者敏感性分別為90%和80%,聯(lián)合使用敏感性可達到100%,鑒別診斷效能明顯提高。

        同年報道的Napoléon等[40]開展的CONTACT(Clinical evaluation Of NCLE in The lymph nodes Along with masses and Cystic Tumors of the pancreas)試驗則主要針對SCN。研究根據(jù)18例患者的nCLE圖像總結(jié)制訂診斷標準,得出特異性的淺表血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)為SCN的診斷標準。在31例患者中對此標準進行驗證,特異性和陽性預(yù)測值均達到100%,敏感性和陰性預(yù)測值分別為69%和82%。次年,該團隊又報道了一項納入33例PCLs病例的研究[41],指出MCN的nCLE表現(xiàn)為代表囊壁上皮邊界的灰色條帶;假性囊腫則表現(xiàn)為代表缺乏上皮細胞的炎癥組織顆粒,色澤可為明亮或灰黑。至此,INSPECT、DETECT、CONTACT三項臨床試驗結(jié)果成為nCLE鑒別診斷PCLs的主要參考標準[42]。

        Karia等[43]2016年發(fā)表的研究將15例PCLs患者的nCLE圖像分發(fā)給6名內(nèi)鏡醫(yī)師進行解讀,旨在探討根據(jù)nCLE特征鑒別PCLs的觀察者間一致性,結(jié)果顯示其觀察者間一致性和診斷準確性均較低,6項nCLE特征的κ值最高僅0.22,平均診斷準確性僅為46%(20%~67%)。同年報道的Krishna等[44]的研究納入26例PCLs患者,其中手術(shù)患者占77%,nCLE診斷黏液性PCLs的敏感性、特異性和準確性分別為94%、82%和89%。該研究指出結(jié)合EUS-FNA組織學(xué)和囊液分析可提高鑒別診斷水平。2017年發(fā)表的Kadayifci等[45]的研究納入20例腫瘤直徑在2 cm以上的PCLs患者,nCLE診斷黏液性PCLs的敏感性、特異性和準確性分別為66%、100%和80%。2017年國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院團隊發(fā)表的臨床試驗報道,28例患者(其中17例為囊性或囊實性病變)成功進行EUS引導(dǎo)下nCLE檢查,均獲得質(zhì)量良好的圖像;26例獲得病理診斷的患者中,nCLE與病理診斷的符合率為73.1%,其中SCN和IPMN的診斷特異性均達到100%[46]。

        四、nCLE的安全性、局限性和未來研究方向

        nCLE檢查最常見的不良反應(yīng)為胰腺炎,現(xiàn)有臨床研究報道的術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為3%~7%,其中以DETECT試驗和國內(nèi)試驗不良反應(yīng)發(fā)生率最高[37,46]。前者的可能原因為SpyGlass與nCLE聯(lián)合檢查耗時較長造成損傷,后者可能與國內(nèi)相關(guān)研究尚處于起步階段,操作熟練度不夠有關(guān)。而且國內(nèi)報道病例數(shù)尚少,缺乏代表性。其他還有個別病例發(fā)生一過性腹痛、囊內(nèi)出血等[35-36,47],程度均較輕??傮w而言,nCLE的安全性較好,但不良反應(yīng)發(fā)生率高于傳統(tǒng)EUS-FNA[48]。

        nCLE的局限性之一是無法對PCLs的整個囊壁進行全面檢查,因其進針路徑有較為固定的方向,致使探頭掃描范圍受限。其次,nCLE的觀察平面平行于囊壁,而病理切片則是垂直于囊壁的切面,因此尋找對應(yīng)的特征性結(jié)構(gòu)有一定難度。此外,熒光素鈉無法顯示細胞核也會在一定程度上影響成像效果。目前的臨床試驗均為回顧性研究,樣本量亦有限。

        未來研究方向是開展時間跨度更長、樣本量更大的前瞻性研究,可采取多中心合作的方式,進一步探索nCLE對PCLs的診斷價值,確立診斷標準。病理切片可平行于囊壁進行,從而有利于觀察在組織學(xué)上與nCLE圖像相對應(yīng)的結(jié)構(gòu)。據(jù)報道,IPMN囊壁的組織學(xué)亞型比囊腫大小或形態(tài)預(yù)測腫瘤進展的價值更高[37],通過nCLE進一步鑒別其亞型也是未來的探索方向。開發(fā)可使細胞核染色同時對人體無害的熒光造影劑以提高nCLE成像的清晰度也是后續(xù)研究方向之一。

        五、結(jié)語

        nCLE可實現(xiàn)實時體內(nèi)組織學(xué)觀察,目前臨床試驗證明其能較為有效地鑒別診斷幾種常見PCLs,診斷特異性高,操作亦較安全,有較好的可行性和應(yīng)用前景,但觀察者間一致性有待提高。未來應(yīng)開展更多大規(guī)模臨床試驗,建立并完善nCLE標準診斷體系,這對提升PCLs的鑒別診斷水平具有重要意義。

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