【作 者】王翠鳳

透明質酸（Hyaluronic acid，以下簡稱HA），又名玻尿酸，是自然細胞基質的主要組成部分，廣泛存在于皮膚、眼睛的玻璃體液和滑膜液等相關組織中[1]。

美國哥倫比亞大學Meyer教授和Palmer教授[2]于1934年從牛眼玻璃體中第一次成功地分離出透明質酸。HA的化學結構是一種線性大分子酸性黏多糖，由D-葡萄糖醛酸和N-乙?；?D-葡萄糖胺通過β-(1-3)糖苷鍵連接而成的雙糖重復結構單元組成，每個雙糖單元通過β-(1-4)糖苷鍵與另一個連接起來[3]。

1 透明質酸的理化性質

HA是一種白色、無定型固體，易溶于水、不溶于有機溶劑，且具有強吸濕性，是優(yōu)良的天然保濕因子[4]。其次，HA降解速度很快，淋巴組織會將注入組織中的透明質酸降解為二氧化碳和水。最后，HA無抗原性，可存在于任何一種生物體內，無物種和組織差異。

HA的分子結構式如圖1所示。HA分子中有4個化學修飾位點，如圖2所示，分別是羧基、羥基、N-乙酰氨基和還原末端，羥基和羧基是常用的修飾位點?？山柚N方法改性HA的修飾位點從而改善其性能：①通過酯化、酰胺化和還原胺化等反應過程進行交聯(lián)、疏水、接枝和開環(huán)等化學改性，得到如透明質酸基凝膠等具有一定功能性的透明質酸衍生物；②通過靜電作用與陽離子化合物形成復合物；③通過與其它大分子共混改性，利用分子氫鍵作用形成性能優(yōu)良的共混膜等[5]。

圖1 HA的分子結構式Fig.1 The molecular structure of HA

圖2 透明質酸改性示意圖[6]Fig.2 Chemical modif i cation illustration of HA[6]

2 透明質酸的應用

HA優(yōu)良的生物相容性、吸水性、粘彈性、非抗原性和降解的無毒性等特性使其可應用于眼科、外科、風濕病科和泌尿科等多個領域，還可應用于治療炎癥、改善多重抗藥性、協(xié)助血管再生術、預防腫瘤發(fā)生和改變細胞外基質的粘彈性等過程。

2.1 眼科

高濃度HA具有粘彈性好、流動性弱、分子屏障等特點，利用這一特點，HA可用于眼科前后段手術，其中包括囊內/囊外白內障摘除手術、人工晶狀體植入手術、角膜移植手術、青光眼濾過手術和視網(wǎng)膜復位手術等，也可在玻璃體切除及視網(wǎng)膜剝離兩項手術中當作填充用玻璃體替代物質。同時，HA也是滴眼液（治療干眼癥）的主要成分，可以有效延長淚膜破裂時間，減少干眼癥患者眨眼次數(shù)并緩解干、澀、癢、痛癥狀[7]。

2014年至2017年7月期間，共有8個透明質酸眼科類產(chǎn)品通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“CFDA”）注冊，其中國產(chǎn)醫(yī)療器械7個，進口醫(yī)療器械1個，注冊產(chǎn)品均主要應用于粘彈性保護劑，由此可見，目前HA在眼科領域的主要應用是粘彈性保護劑，在其他應用上的研究有待進一步拓展和深入。

2.2 外科

HA在外科中常用于預防或減少腹(盆)腔手術的術后粘連。具有防粘連功能是因為HA的空間阻斷作用，其作用機理主要是[8]：①通過物理屏蔽作用將組織分隔，并屏蔽炎癥介質和細菌；②促進血纖蛋白溶解，同時通過刺激CD44受體表達，促進間皮細胞增生；③調節(jié)膠原合成，增強巨噬細胞活性，減少血纖蛋白沉積，促進傷口愈合并減少瘢痕形成；④在組織表面形成保護膜，可以減少機械損傷，并對表面進行潤滑和保濕；⑤吸收膨脹壓迫出血點，可起到抑制出血的作用。

2014年至2017年7月期間，有4個透明質酸外科類醫(yī)療器械產(chǎn)品通過CFDA注冊，均是應用于預防或減少腹(盆)腔手術的術后粘連。通過對這4個產(chǎn)品進行分析，在以下幾個方面仍需持續(xù)、深入研究：①根據(jù)透明質酸鈉可能參與腫瘤細胞擴散的相關研究報道以及臨床上腹盆腔手術所涉及的腫瘤因素，應對產(chǎn)品是否會促進腫瘤細胞的生長、擴散及遷移進行研究；②進行組方、劑量—安全性與組方、劑量—有效性研究；③針對適應證，研究評估產(chǎn)品是否干擾期望的愈合過程，是否屏蔽抗生素擴散及促進細菌生長繁殖。以上問題的不確定，導致HA在防粘連上使用效果尚無法直觀得到，一定程度上限制了其在外科領域的應用精準性。

2.3 關節(jié)

HA以鈉鹽形式存在于關節(jié)滑液中，并且是軟骨基質的成分之一。它可以潤滑關節(jié)腔、減少結締組織摩擦、緩沖外界沖力對關節(jié)軟骨壓迫作用。將外源性的高分子量、高濃度、高粘彈性HA注入關節(jié)中，可以讓滑液恢復至正常狀態(tài)，并促進軟骨自然修復。HA在體內較短的半衰期導致需要頻繁注射來治療關節(jié)病變，這樣會增加病人的痛苦。Jordan等[9]于2015年報道了一種由HA和殼聚糖混合而成的新型凝膠，這種凝膠由于殼聚糖的加入，增強了HA的抗降解能力和治療效果。這一研究為治療關節(jié)病變的HA黏性補充劑改進提供了一個新方向。

2.4 整形美容

HA具有良好的生物相容性、親水性和可逆性（注入的HA可通過透明質酸酶分解），但天然的HA穩(wěn)定性較差、易發(fā)生降解、親水性過強，通過對HA修飾改性開發(fā)具有更好生物活性和功能性的HA，改性后的HA可用作替代由于年齡老化引起真皮組織體積缺失的組織填充劑。

HA在1997年被加拿大和歐洲批準作為軟組織填充劑使用。美國食品藥品管理局(FDA)直到2003年才批準此類產(chǎn)品，商品名為Restylane，其中含有1%的交聯(lián)HA。Restylane的常用制劑分為4種：Restylane Fineline、Restylane、Restylan Perlane、Restylane SubQ，其中Restylane為目前中國市場上唯一獲準制劑。

2014年至2017年7月期間，共有19個透明質酸填充類產(chǎn)品通過CFDA注冊，其中國產(chǎn)醫(yī)療器械11個，進口醫(yī)療器械8個。對這19個產(chǎn)品分析發(fā)現(xiàn)，所注冊產(chǎn)品的交聯(lián)劑均為BDDE，預期用途均為用于面部真皮組織中層至深層注射，以糾正中重度鼻唇溝皺紋，這充分說明HA在整形美容領域的應用已較為成熟，形成了成熟的交聯(lián)劑并固化了其用途。隨著國民經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，國民對形象的日益重視，必將促進整形美容行業(yè)的蓬勃發(fā)展，HA在整形非手術注射美容領域中的使用前景將更為值得期待。

2.5 創(chuàng)傷修復

Gencer等[10-11]的研究表明，HA可以減緩炎癥程度，可作為抗炎藥劑使用。Hanci等[12]的研究表明，HA可用于扁桃體切除手術后的疼痛治療。另外，HA可用于減緩疼痛、創(chuàng)面修復[13]、關節(jié)炎、肌腱疾病[14]、深度創(chuàng)面的外科手術療法[15]、燒傷、局部深度灼傷[16]、上皮組織的手術傷口、慢性傷口[17]。

用脂肪干細胞培養(yǎng)的硫醇化HA交聯(lián)支架已經(jīng)被認為是理想的組織工程中脂肪替代品。交聯(lián)的HA生物材料在貓、狗和馬等動物試驗已表明可以有效治療創(chuàng)傷。在創(chuàng)傷修復和皮膚再生中，HA可以抑制組織粘連和傷疤的形成。HA在創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)揮的作用主要有[18]：①與血纖維蛋白組成凝塊，進而在傷口愈合過程中起到構造作用；②通過促進粒細胞的吞噬活性調節(jié)炎癥反應；③調控膠原合成。

2014年至2017年7月期間，有6個透明質酸創(chuàng)傷修復類產(chǎn)品通過CFDA注冊，主要適用于促進創(chuàng)面愈合與皮膚修復、皮膚炎癥后期繼發(fā)性皮損、皮膚與粘膜的損傷修復、微創(chuàng)術后皮膚以及屏障受損皮膚的保護與護理。具有保持皮膚水分，促進皮膚對營養(yǎng)物質的吸收，縮短病程，減輕炎癥后的色素沉著與疤痕形成，治療術后早期色素沉著和減輕瘢痕形成等功效。

2.6 組織工程和再生醫(yī)學[19]

組織工程中使用基于HA的生物材料或者生物支架來增強再生醫(yī)學的療效，再生醫(yī)學主要指生命器官的疾病、藥物釋放的控制、生長因子和抗體、面部或皮內植入。HA已經(jīng)成為組織再生醫(yī)學中最適合的生物聚合物[20-21]。

2.6.1 軟骨修復中的HA支架

硫酸化的HA高分子有助于提高有機/無機復合材料的生物相容性，潛在地刺激肌腱、軟骨、骨骼和脊椎的合成代謝活動，恢復損傷位置的間充質干細胞，還可促進目標細胞的分化。HA水凝膠還可用在基于干細胞治療的軟骨修復。即便如此，HA支架仍有其局限性，即HA支架植入體內會誘導異物反應。各種蛋白質會吸附在植入的HA支架表面并誘導包括變性在內的一系列反應。非特異性蛋白質可能是引起異物反應的主要原因。吞噬細胞（單核細胞、白細胞和血小板）粘在HA支架表面可能會導致靶細胞中的細胞因子和炎癥介質的釋放，并引起發(fā)炎。

2.6.2 納米醫(yī)學中的HA

由HA和殼聚糖制成的納米粒子已用于角膜和結膜的基因傳遞[22]。攜帶質體DNA的HA-殼聚糖納米粒子可以擴大人體角膜上皮組織中堿性磷酸酶的分泌。HA-膠原蛋白納米粒子能夠成功地滲透到兔子的角膜和結膜的上皮細胞中并轉換DNA，達到顯著的轉染水平。因此，HA-膠原蛋白納米粒子可以用于各種眼疾的基因療法中，這不同于通過修飾的HA運輸[23]。

2.6.3 人類病理生理學中的HA

免疫監(jiān)督、血管再生、惡性轉化、炎癥、耐多藥性、組織修復和細胞外基質粘彈性都涉及到HA[24-25]。HA合成酶或HA酶的異常會引起HA的不平衡，進而改變病理學條件（包括細胞增殖異常、腫瘤轉移和粘多糖?。26]。HA的鏈長、分子量和合成條件決定了細胞對HA的反應，并通過受體細胞表現(xiàn)出來。

2.6.4 用于組織工程學中的HA

HA良好的粘彈性、可溶性和親水性使其可應用于給藥過程中，可輔助眼科、皮膚科、關節(jié)和癌癥的治療?？捎糜诰植亢湍c胃外投藥。例如，HA可以在皮膚表面或眼角膜形成薄膜來保護HA載任何藥物并形成一個緩慢釋放藥物的水庫，從而提高藥物自留效率。

HA生物材料和生物支架有很多優(yōu)點，尤其是不同于其他材料（如殼聚糖衍生物）的非過敏性和非炎癥性。然而，注射HA和體內植入HA的彈性依賴于HA抵抗由于透明質酸酶、活性氧和形態(tài)氮而降解的能力，這會降低HA的有效性[27-28]。此外HA還可以促進血管和神經(jīng)纖維的細胞滲透，因此可用來誘導大腦和神經(jīng)再生。

3 結論

透明質酸作為細胞外基質的主要成分之一，由于其良好的生物相容性、親水性、抗原性、潤滑性而廣泛應用于眼科、外科、關節(jié)炎、整形美容科等領域，并在組織工程領域展現(xiàn)了較好的應用潛能。其中，透明質酸在眼科、外科、關節(jié)炎和創(chuàng)傷修復領域的領域已較為成熟，但在整形美容科和組織工程領域的應用需要根據(jù)各適應癥特定的需要來指導透明質酸產(chǎn)品的設計改進，提高其性能和生物相容性。

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