葉 蓓 卞衛(wèi)和 劉 婕 許巖磊 姚 昶

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中約70%表現(xiàn)為雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌。內(nèi)分泌治療是ER陽(yáng)性乳腺癌最主要的治療手段之一，他莫昔芬（TAM）作為絕經(jīng)前后乳腺癌內(nèi)分泌一線(xiàn)治療藥物，仍然是激素依賴(lài)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。然而他莫昔芬可以產(chǎn)生類(lèi)似圍絕經(jīng)期綜合征的臨床癥狀，研究證明發(fā)生率達(dá)50%～60%，其中出現(xiàn)嚴(yán)重的潮熱出汗者可達(dá)20%。此類(lèi)癥狀影響患者的依從性與療效[2]，并導(dǎo)致臨床耐藥的產(chǎn)生[3]。我們既往臨床研究顯示疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方可以顯著改善因服用他莫昔芬引起的圍絕經(jīng)癥狀群，同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量[4-5]。然而，中醫(yī)藥在改善乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的圍絕經(jīng)癥狀的同時(shí)，是否會(huì)影響內(nèi)分泌治療的療效，是值得探究的問(wèn)題。本研究觀察疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方對(duì)他莫昔芬臨床療效的影響，為疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方臨床安全性和有效性提供初步證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年12月江蘇省中醫(yī)院乳腺病科門(mén)診ER陽(yáng)性乳腺癌服用TAM治療的患者70例。采用隨機(jī)對(duì)照方法分為治療組35例，對(duì)照組35例。治療組平均年齡（42.33±5.12）歲；TAM療程為2～3年者12例，3～4年者18例，4～5年者5例。對(duì)照組平均年齡（43.43±5.04）歲；TAM療程為2～3年者10例，3～4年者19例，4～5年者6例。2組患者入組時(shí)平均年齡、TAM療程以及腫瘤標(biāo)記物、細(xì)胞因子、性激素水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫(xiě)的《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]，經(jīng)病理確診為ER陽(yáng)性乳腺癌。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 服用TAM 2年以上并出現(xiàn)類(lèi)圍絕經(jīng)期綜合征癥狀者，表現(xiàn)為潮熱及出汗、失眠、易激動(dòng)、抑郁、疑心、眩暈、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸等癥狀；中醫(yī)證候?qū)訇庩?yáng)失調(diào)證，表現(xiàn)為面部潮紅、乍寒乍熱、盜汗、失眠健忘、急躁易怒或情志抑郁等（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不能堅(jiān)持服用他莫昔芬及腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者；合作欠佳者；既往有精神病史者；正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 繼續(xù)服用枸櫞酸他莫昔芬（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)14121211～16090311），10mg/次，2次/d。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服中藥疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方，處方：春柴胡10g、郁金10g、酸棗仁10g、淡竹葉10g、知母10g、黃柏10g、仙茅10g、仙靈脾10g、白術(shù)10g、白芍10g、川芎10g、蒲公英15g、蛇舌草15g。伴頭痛頭暈者，加川芎、鉤藤、天麻；伴潮熱盜汗者，加浮小麥、糯稻根；疲乏無(wú)力者，加黃芪、黨參；夜寐差者，加合歡皮、茯神。

2組均以治療3個(gè)月為1個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) （1）無(wú)病生存期（DFS）、月經(jīng)變化；（2）血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原153（CA153）水平；（3）血清細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）水平；（4）性激素血清雌二醇（E2）及促卵泡成熟素（FSH）水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有計(jì)量結(jié)果用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者觀察期間DFS、月經(jīng)變化情況 見(jiàn)表1。

3.3.2 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物含量比較 見(jiàn)表2。2組治療前后組內(nèi)與組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.3.3 2組患者治療前后細(xì)胞因子含量比較 見(jiàn)表3。

3.3.4 2組患者治療前后性激素水平比較 見(jiàn)表4。

4 討論

他莫昔芬導(dǎo)致的臨床不適癥狀群，嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量與治療依從性，由此可能間接影響其療效發(fā)揮[8]，甚至產(chǎn)生耐藥，進(jìn)而降低患者無(wú)病生存期、總生存期[9]。中醫(yī)藥改善他莫昔芬造成的臨床不適癥具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但也有研究者質(zhì)疑中醫(yī)藥是否通過(guò)降低乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床療效來(lái)緩解其臨床不適。

表1 治療組與對(duì)照組觀察期間DFS率及月經(jīng)變化情況比較 例

表2 治療組與對(duì)照組治療前后腫瘤標(biāo)志物含量比較

表3 治療組與對(duì)照組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

表4 治療組與對(duì)照組治療前后性激素水平比較

現(xiàn)代臨床試驗(yàn)顯示，采用卵巢抑制可進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療的臨床療效[10]，因此本研究觀察疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方對(duì)內(nèi)分泌治療后患者性激素水平變化而間接評(píng)估對(duì)他莫昔芬功效影響。研究顯示化療后有86%患者產(chǎn)生“化療致閉經(jīng)”（CIA），后期近40%CIA患者會(huì)恢復(fù)月經(jīng)來(lái)潮，月經(jīng)狀況能間接反映患者卵巢功能，評(píng)估他莫昔芬療效[9-13]。雌激素水平增加會(huì)干擾他莫昔芬對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，增加腫瘤新生血管生成，提高乳腺癌細(xì)胞惡性程度，故雌激素水平在一定程度上也能夠反映他莫昔芬療效[14]。本研究結(jié)果表明，加用疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方干預(yù)后，患者月經(jīng)變化率顯著高于對(duì)照組，雌激素水平顯著下降，提示疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方可能通過(guò)調(diào)節(jié)FSH、E2水平抑制卵巢功能，間接提高他莫昔芬抗腫瘤療效。降低機(jī)體雌激素水平會(huì)加重圍絕經(jīng)期癥狀，但乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療時(shí)引起的癥狀是由于他莫昔芬競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，使人體雌激素失效，因此此類(lèi)患者雌激素水平高低與臨床圍絕經(jīng)期癥狀無(wú)關(guān)。生理狀態(tài)下，降低機(jī)體雌激素水平會(huì)加重圍絕經(jīng)期癥狀，而乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療期，由于他莫昔芬競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，使人體雌激素失效，此類(lèi)患者臨床圍絕經(jīng)期癥狀并非由其雌激素水平?jīng)Q定。機(jī)體雌激素功能消失，產(chǎn)生的一系列神經(jīng)、精神及心血管癥狀，如煩躁、焦慮、潮熱、心悸、胸悶、失眠等，我們既往采用疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方治療，療效顯著[4-5]，本研究則進(jìn)一步顯示本方能提高患者卵巢功能，因而不會(huì)影響患者內(nèi)分泌治療功效。

IL-6、IL-8、TNF-α是反映乳腺癌患者炎癥水平的重要細(xì)胞因子，與乳腺癌的不良預(yù)后、耐藥、轉(zhuǎn)移有關(guān)，能夠促進(jìn)腫瘤血管的新生和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[15-17]。本研究結(jié)果顯示疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方能顯著降低患者IL-8、TNF-α水平，提示其具有通過(guò)調(diào)節(jié)患者炎癥狀態(tài)改善預(yù)后與降低耐藥性的潛在功效。CEA、CA125、CA153是臨床檢測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要腫瘤標(biāo)記物[18]，我們的研究也發(fā)現(xiàn)疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方對(duì)CEA、CA125、CA153有一定下調(diào)趨勢(shì)，也提示疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方至少不會(huì)降低內(nèi)分泌治療功效，是否具有潛在減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，增加內(nèi)分泌治療療效，今后還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。DFS延長(zhǎng)代表著臨床獲益，是乳腺癌療效的公認(rèn)指標(biāo)，目前是臨床研究的主要研究終點(diǎn)。本小樣本前瞻性研究，觀察了半年患者DFS，2組患者均無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，DFS均為100%。一般臨床研究激素受體陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療5年生存率可達(dá)90%以上，而如果半年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，屬于內(nèi)分泌治療原發(fā)性耐藥[19]，因此本研究結(jié)果證實(shí)疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方臨床使用半年，不會(huì)引起內(nèi)分泌耐藥，間接提示疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方不影響內(nèi)分泌治療功效。

綜上所述，前期研究證明疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方可以顯著改善患者因服用TAM出現(xiàn)的圍絕經(jīng)癥狀群，本研究進(jìn)一步提示疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可緩解TAM副作用。今后我們將進(jìn)一步擴(kuò)大觀察的樣本量，延長(zhǎng)觀察周期，進(jìn)一步探索疏肝寧心調(diào)陰陽(yáng)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療的協(xié)同增效功效與機(jī)制。

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