史昱昱，潘勝美

近年來，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MCRC）的發(fā)病率和病死率呈逐漸上升趨勢，發(fā)病率已居常見腫瘤前4位[1]。當(dāng)前對MCRC患者根治的手段只能依靠手術(shù)，但對中晚期患者來說，單純手術(shù)治療并不能達(dá)到治療目的，這時(shí)還需要進(jìn)行藥物及放療等輔助治療。藥物治療包括靶向治療與傳統(tǒng)化療，傳統(tǒng)化療對患者的治療效果不是很理想，而近年在表皮生長因子受體（EGFR）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單抗及分子靶向藥物等方面中的治療有了很大的進(jìn)步，其主要特點(diǎn)是療效顯著且毒副作用少[2-3]。西妥昔單抗能和腫瘤的EGFR結(jié)合，對EGFR內(nèi)源性配體的聯(lián)系部位起到封閉作用，從而減少細(xì)胞過度激活，對細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，并使VEGF與基質(zhì)金屬蛋白酶發(fā)生數(shù)量降低。本文觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療對 MCRC患者的效果及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2014年 4月至2016年12月在寧波市第九醫(yī)院接受治療的MCRC患者208例，患者體內(nèi)均有可測量的病灶存在，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3個(gè)月以上，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分在0～2分。按治療方法不同分為對照組（80例）和觀察組（128例），對照組男48例，女32例；平均年齡（49.5±10.3）歲；直腸腫瘤48例，結(jié)腸腫瘤32例；ECOG評分2分24例，0～1分56例；骨轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移16例，肝肺轉(zhuǎn)移24例，腹膜轉(zhuǎn)移32例；低分化腺癌63例，中分化腺癌17例。觀察組男72例，女56例；平均年齡（51.2±8.9）歲；直腸癌 80例，結(jié)腸癌48例；ECOG評分2分48例，0～1分80例；肝轉(zhuǎn)移48例，肝腹膜轉(zhuǎn)移32例，肝肺轉(zhuǎn)移24例，腹膜轉(zhuǎn)移24例；低分化腺癌97例，中分化腺癌31例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 采用西妥昔單抗每周給藥一次，首劑負(fù)荷量為400 mg/m2（靜脈滴注2 h以上），維持量250 mg/m2（靜脈滴注1 h以上），第1天。西妥昔單抗靜脈滴注前30 min給予抗組胺藥物苯海拉明40mg肌肉注射預(yù)處理。西妥昔單抗在化療藥物之前使用，兩者間隔1 h以上?；熐?0 min均給予止吐藥物5-羥色胺受體阻斷劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)。對照組采用伊立替康150～180 mg/m2靜脈滴注30～120min，第1天；亞葉酸鈣200～400 mg/m2靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400mg/m2一次靜脈注射，然后2400mg/m2連續(xù)靜脈滴注46h，第1～2天。觀察組采用奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200～400mg/m2靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2一次靜脈注射，然后600 mg/m2連續(xù)靜脈滴注22 h，第1～2天。兩組均每2周為1個(gè)周期。

1.3 療效評價(jià) 在治療兩個(gè)周期后根據(jù)RECIST[4]進(jìn)行治療效果的評判。全部緩解（CR）：體內(nèi)沒有新的病灶，且目標(biāo)病灶全部消失，保持4周以上；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶最長徑的總和降低≥35%，保持4周以上；疾病發(fā)展（PD）：目標(biāo)病灶最長徑的總和增加≥25%，或者有新的病灶被發(fā)現(xiàn)；病情穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶最長徑降低沒有達(dá)到PR，或增加沒有達(dá)到PD。治療有效率（RR）=（PR+CR）/總例數(shù)×100%。采用MRI或CT檢測患者體內(nèi)病灶，并隨訪不良反應(yīng)及病情的發(fā)展情況。

1.4 不良反應(yīng)評價(jià)依據(jù) 依據(jù)美國國立腫瘤研究所制定的亞急性毒性與抗癌藥急性表征與分級準(zhǔn)則CTCAE3.0[5]進(jìn)行評價(jià)，從1～4級，3級以上計(jì)入不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 對照組PD24例，SD 25例，PR 31例，RR為38.75%；觀察組PD 36例，SD20例，PR72例，RR為56.25%；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=6.03＜ 0.05）。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為90.00%（72/80），觀察組為37.50%（48/128），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=55.59＜0.05）。見表1。

3 討論

MCRC患者若早期發(fā)現(xiàn)，其治愈率較高，但很多患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，很多化療藥物的治療效果不顯著，而對治療方案的慎重選擇成了延長患者生命的關(guān)鍵。隨著伊立替康和奧沙利鉑等化療藥物的出現(xiàn)，晚期大腸癌患者的病情進(jìn)展和療效有了明顯的提升，但MCRC的一線化療治療有效率僅35%左右，中位生存期只從11個(gè)月提升高19個(gè)月，二線以上的化療效果更差，且不良反應(yīng)較嚴(yán)重，預(yù)后非常差[6-7]。因此，其臨床治療還需要耐受性和效果更佳的藥物。

有研究顯示，EGFR受體通路和其他信號通路在腫瘤患者病情的發(fā)生與進(jìn)展中有非常重要的作用，其已成為目前對MCRC治療的重要靶點(diǎn)[8]。西妥昔單抗為人鼠嵌合性的單克隆抗體，它能夠和EGFR受體進(jìn)行特異性聯(lián)系，把內(nèi)源性配體介導(dǎo)EGFR的信號通路阻斷，對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖與新生血管的形成產(chǎn)生抑制作用，從而達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的作用。西妥昔單抗可以把腫瘤細(xì)胞的周期定格在G1期，降低自分泌因子出現(xiàn)，引發(fā)細(xì)胞的凋亡等，對腫瘤細(xì)胞的增殖起到抑制作用。西妥昔單抗在使用中較為常見的毒副反應(yīng)是痤瘡樣的皮疹，出現(xiàn)的原因目前還不明確。

本研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4輔助化療MCRC有效率優(yōu)于其聯(lián)合FOLFIRI方案，與國外相關(guān)研究結(jié)果不一致[9]。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于觀察組，這說明西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療對 MCRC患者耐受性較好。雖然，NCCN將西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑從MCRC的一線治療中去除，并在西妥昔單抗的臨床應(yīng)用中建議，與伊立替康方案聯(lián)合治療KRAS野生型的MCRC患者。但目前尚無確切大型臨床研究結(jié)果表明這一建議對中國人群是否適用。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

綜上所述，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案組的疾病控制率高于以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案組，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但目前這一結(jié)論需要中國地區(qū)的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證及支持。

[1] 茅慧,石燕,戴廣海.西妥昔單抗聯(lián)合FOL FOX4方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(4)：356-359.

[2] 王川,劉敏,李忠東.西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對比單用化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的Meta分析[J].中國藥房,2015,26(33)：4664-4668.

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[4] Feng Q,Wei Y,Ren L,et al.Efficacy of continued cetuximab for unresectable metastatic colorectal cancer after disease progression duringfirst linecetuximab-basedchemotherapy：a retrospective cohort study[J].Oncotarget,2016,7(10)：11380-11396.

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[8] 茅慧,石燕,王治寬,等.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI與單用FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌近期療效的對照研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,12(10)：1893-1896.

[9] Tveit KM,Guren T,Glimelius B,et al.Phase III trial of cetuximab with continuousorintermittentfluorouracil,leucovorin,andoxaliplatin(NordicFLOX)versusFLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectalcancer：theNORDIC-VIIstudy[J].J Clin Oncol,2012,30(15)：1755-1762.