，， ，，

全球范圍內(nèi)糖尿病患病率將從目前的6%左右增至2030年的8%左右，患病人數(shù)將達(dá)到4.39億[1]。目前2型糖尿病(T2DM)已成為繼心血管疾病、腫瘤之后的另一個(gè)全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)文化的不斷發(fā)展，促使人們生活方式的改變和老齡化進(jìn)程的加速，使得T2DM的患病率快速增長(zhǎng)，甚至有年輕化趨勢(shì)[2]。臨床研究顯示，引起T2DM的相關(guān)因素包括遺傳、環(huán)境、生活飲食習(xí)慣等多方面，其相關(guān)因素導(dǎo)致的T2DM病人也不斷增多[3]。T2DM病人一經(jīng)確診需終生治療，而作為代謝功能紊亂性綜合疾病，臨床多數(shù)病人尤其是老年和血糖控制不佳的病人可伴有微血管病變，包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變等，且微血管病變可引起骨代謝異常甚至誘發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致病人出現(xiàn)長(zhǎng)期活動(dòng)障礙、全身性疼痛，最終影響治療與血糖控制效果，不利于病人生活質(zhì)量的改善[4]。因此，對(duì)T2DM進(jìn)行微血管病變的防治干預(yù)至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均予以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 hFPG)≥11.1 mmol/L(非同日2次檢測(cè))；糖化血紅蛋白(HbA1c)>9.0%；②經(jīng)彩色超聲顯示合并微血管病變，包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病心肌病變；③中醫(yī)辨證診斷為以氣陰兩虛為本、燥熱為本；④病人對(duì)本研究的目的和意義知情，且自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1型糖尿病；發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；伴有甲亢、惡性腫瘤；合并泌尿、呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重感染；存在嚴(yán)重心、肺、肝功能受損或合并其他嚴(yán)重的慢性疾?。辉眠^(guò)糖皮質(zhì)激素、非選擇性β交感神經(jīng)阻滯劑、減肥藥等可能影響血糖的藥物；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏或中途退出試驗(yàn)；臨床資料不全及治療依從性差。

1.2 臨床資料 選取2015年3月—2017年2月在我院住院及門診的T2DM并微血管病變病人200例，按就診順序編號(hào)以隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組(n=100)和對(duì)照組(n=100)。試驗(yàn)組男65例，女35例，年齡34歲～73歲(45.55歲±8.17歲)；體重指數(shù)(BMI)為(26.23±2.18)kg/m2；T2DM病程3年～18年(11.36年±4.60年)；微血管病變類型為糖尿病腎病38例，糖尿病視網(wǎng)膜病變35例，糖尿病神經(jīng)病變16例，糖尿病心肌病變11例；吸煙34例，飲酒15例。對(duì)照組男58例，女42例；年齡37歲～70歲(47.49歲±7.68歲)，BMI為(26.19±3.00)kg/m2；T2DM病程3年～18年(12.11年±3.67年)；微血管病變類型為糖尿病腎病39例，糖尿病視網(wǎng)膜病變39例，糖尿病神經(jīng)病變13例，糖尿病心肌病變9例；吸煙30，飲酒27例。兩組年齡、T2DM病程、BMI、微血管病變類型等基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 防治方法 兩組均給予常規(guī)降壓、降脂及抗血小板干預(yù)。對(duì)照組采用強(qiáng)化降糖治療方案：每日餐前皮下注射門冬胰島素(丹麥 Novo Nordisk A/S，注冊(cè)號(hào)S20120019)，根據(jù)病人基礎(chǔ)血糖水平與體重確定初始量，每3 d定期監(jiān)測(cè)末梢FBG、2 hFBG及22：00血糖，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量至血糖達(dá)標(biāo)；同時(shí)配合鹽酸二甲雙胍片(哈爾濱同一堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060226)0.5 g口服，3次/日。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用糖維膠囊(石藥控股集團(tuán)河北唐威藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010173)餐前30 min口服，每次(1.5～2.5) g，3次/日。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后抽取真空采血裝置抽取其靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清儲(chǔ)存?zhèn)潋?yàn)。①糖脂代謝指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清FBG，2 hFPG，HbA1c、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)水平，采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA- IR)，HOMA- IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。②血小板參數(shù)：治療前后抽取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定采用血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子- 1(PECAM- 1)。③實(shí)驗(yàn)室其他指標(biāo)：治療前后抽取空腹靜脈血，采用免疫比濁法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、同型半胱氨酸(Hcy)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子- α(TNF- α)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖控制效果 治療前兩組各項(xiàng)血糖及胰島素相關(guān)指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后各項(xiàng)血糖及胰島素相關(guān)指標(biāo)水平均顯著改善，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但試驗(yàn)組治療后FBG，2 hFPG，HbA1c，HOMA- IR均顯著低于對(duì)照組，F(xiàn)INS顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖控制效果比較(±s)

2.2 兩組血脂代謝調(diào)節(jié)效果 兩組治療前各項(xiàng)血脂代謝指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血脂代謝水平均顯著改善，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但試驗(yàn)組治療后TG、TC、LDL- C水平顯著低于對(duì)照組，HDL- C水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組血脂代謝調(diào)節(jié)效果比較(±s) mmol/L

2.3 兩組血小板參數(shù)水平 兩組治療前各項(xiàng)血小板參數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后PLT、MPV、PECAM- 1水平均顯著改善，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但試驗(yàn)組治療后PLT、MPV、PECAM- 1水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組血小板參數(shù)水平比較(±s)

2.4 兩組實(shí)驗(yàn)室其他指標(biāo)改善效果 兩組病人治療前VEGF，Hcy，CRP，TNF- α比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后VEGF，Hcy，CRP，TNF- α水平均顯著降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但試驗(yàn)組治療后VEGF，Hcy，CRP，TNF- α水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組試驗(yàn)室其他指標(biāo)改善效果比較(±s)

2.5 安全性評(píng)價(jià) 兩組治療期間均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)癥狀。

3 討 論

血管并發(fā)癥為T2DM慢性并發(fā)癥的主要表現(xiàn)，而血管病變是血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，也是T2DM預(yù)后的關(guān)鍵性。T2DM血管病變包括微血管和大血管病變兩大類，其中微血管病變屬于糖尿病特異性病變，其發(fā)生與發(fā)展主要與糖尿病病程和高血糖代謝紊亂有關(guān)，而T2DM作為糖尿病的主體，其并發(fā)的微血管病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病心肌病變等已引起臨床和社會(huì)的廣泛關(guān)注[6]。且流行病學(xué)研究認(rèn)為T2DM并微血管病變病人冠心病、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、靜脈血栓等心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大高于單純的T2DM病人，而微血管病變的發(fā)生與高血糖、高血脂、血糖波動(dòng)、機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、高凝血狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷等密切相關(guān)，并可進(jìn)一步導(dǎo)致骨代謝異常(骨質(zhì)疏松癥等)、腎功能、神經(jīng)損傷和功能缺陷[7]。

從中醫(yī)學(xué)角度分析，T2DM屬“消渴”范疇，病因主要與素體陰虛加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞累過(guò)度有關(guān)，多數(shù)病人的病機(jī)特點(diǎn)表現(xiàn)為氣陰兩虛或陰虛燥熱或肝腎陰虛，而陰虛內(nèi)熱又可耗津灼液，導(dǎo)致血瘀內(nèi)阻。糖維膠囊是治療糖尿病的典型中成藥，其主要由黃芪、西洋參、黃精、天花粉、葛根、黃連、丹參及格列本脲組成，其中黃芪、西洋可參益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)腎滋肺；葛根可降燥清熱，生津止渴；黃連、黃精、天花粉主固護(hù)陰津；丹參主補(bǔ)氣活血，化瘀通絡(luò)；此外，配西藥格列本脲成分可加強(qiáng)降糖功能，諸藥配伍可共奏益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎益腎、降燥清熱、活血化瘀之功效[8]。同時(shí)，有中醫(yī)臨床報(bào)道證實(shí)補(bǔ)腎化瘀、益氣養(yǎng)陰法可提高常規(guī)西藥治療氣陰兩虛夾瘀型糖尿病并微血管病變的臨床療效[9]。

本研究中，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合糖維膠囊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組治療后FPG，2 hFPG，HbA1c，HOMA- IR，TC，TG，LDL- C均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HDL- C水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中HbA1c是血紅蛋白中肽鏈氨基端的纈氨酸與血液中葡萄糖結(jié)合而成的產(chǎn)物，隨紅細(xì)胞消亡而消失，并與血糖濃度成正比，可反映采血前(2～3)個(gè)月血糖的平均水平，于2010年被美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)明確納入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，而FINS水平可直接體現(xiàn)胰島素分泌狀況與IR程度[10]。而血脂代謝異常作為T2DM常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，可參與腎功能損傷，其機(jī)制主要為脂質(zhì)沉積于腎小球促使泡沫細(xì)胞形成，脂肪酸結(jié)構(gòu)促進(jìn)腎臟縮血管活性物質(zhì)釋放，并改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)；且脂肪組織的異常沉積亦是代謝綜合征、促炎癥反應(yīng)與IR的發(fā)生機(jī)制之一[11]。因此，本結(jié)果表明糖維膠囊可增強(qiáng)降糖及降脂效果，有利于維持T2DM病人機(jī)體正常的糖脂代謝，主要與格列本脲的降糖效果及中藥成分的降糖、降脂效果顯著有關(guān)。

T2DM并發(fā)微血管病變時(shí)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)的活化相互促進(jìn)、相互影響，容易導(dǎo)致組織缺血、缺氧和微血栓形成，繼而引起血小板活化，造成血小板參數(shù)異常，損傷血管內(nèi)皮(VEGF異常升高)，使纖溶系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)受到抑制，微循環(huán)發(fā)生障礙[12]。而血小板的PLT、大小與功能關(guān)系密切，大、小血小板功能活躍可釋放更多的活性物質(zhì)聚集，尤其是微血管病變病人表現(xiàn)為PLT降低、MPV升高。相關(guān)研究表明PLT降低、MPV升高可作為血小板生成與活性紊亂的間接指標(biāo)，對(duì)T2DM并發(fā)微血管病變病情變化的評(píng)估有重要的臨床意義[13]。而PECAM- 1參與血小板活化、凝血反應(yīng)啟動(dòng)、凝血酶作用于纖維蛋白原、白細(xì)胞的滾動(dòng)和遷移，以及血栓形成的過(guò)程，可通過(guò)參與調(diào)節(jié)減少細(xì)胞凋亡來(lái)改善T2DM病人的預(yù)后。Hcy和CRP、TNF- α作為機(jī)體氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)，可反映T2DM病人機(jī)體血管微循環(huán)狀態(tài)，應(yīng)激氧化損傷是T2DM微血管并發(fā)癥的重要特征，也是腎功能異常的臨床表現(xiàn)之一，相關(guān)研究表明在T2DM病人中普遍存在高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)多的丙二醛(MDA)，而高Hcy水平可進(jìn)一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，使DM病人出現(xiàn)氧化應(yīng)激的亢奮和抗氧化防御能力的減弱[14]。且已有大量報(bào)道證實(shí)通過(guò)減輕和抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)可預(yù)防糖尿病并發(fā)微血管病變[15]。糖維膠囊除具有降糖、降脂效果外，還兼具抗氧化、清除自由基、舒張血管、抗炎、降低血液黏度、抗血小板聚集的作用，可保護(hù)心血管，防止血管內(nèi)皮功能紊亂。與鄧紅玲等[16]的分析論點(diǎn)一致，本研究試驗(yàn)組治療后PLT，MPV，PECAM- 1及VEGF，Hcy，CRP，TNF- α水平亦顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

糖維膠囊可發(fā)揮改善T2DM并發(fā)微血管病變病人血液狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)及抗氧化的作用。且兩組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)癥狀，提示其安全性高。因此，糖維膠囊可應(yīng)用于T2DM并發(fā)微血管病變的臨床防治。

[1] Shaw JE，Sicree RA，Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，87(1)：4- 14．

[2] 張麗峰，華孫英，孫葉萍，等.綜合醫(yī)院全程治療與醫(yī)院- 社區(qū)一體化治療對(duì)糖尿病療效的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2013，30(10)：1889- 1894.

[3] 周文敬，金京姬，吳英花，等.正常糖耐量2型糖尿病高危人群的篩查研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31(9)：778- 780.

[4] 劉雪蓮，周林，李靜軍.強(qiáng)化降糖治療對(duì)2型糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥的影響[J].糖尿病新世界，2016，19(17)：93- 94.

[5] 路麗，王雅萍.2型糖尿病患者中亞臨床甲狀腺功能減退癥與糖尿病微血管病變相關(guān)性研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2014，43(20)：2374- 2376.

[6] 張安，趙芳，王昉.早期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病微血管病變患者血小板參數(shù)的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2013，42(9)：1179- 1181.

[7] 竇家慶，唐松濤，楊啟程，等.2型糖尿病患者的血管并發(fā)癥與血糖控制及其危險(xiǎn)因素的相互關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，52(3)：85- 88.

[8] 趙嚴(yán)麗，魏燕珍.高效液相色譜法測(cè)定糖維膠囊中鹽酸小檗堿含量[J].中國(guó)藥業(yè)，2015，24(4)：45- 46.

[9] 曹柏龍，東瀟博，岳利峰，等.補(bǔ)腎化瘀糖腎方聯(lián)合西藥治療糖尿病腎?、羝跉怅幪搳A瘀證41例療效觀察[J].中醫(yī)雜志，2015，56(12)：1043- 1046.

[10] 武晉曉，和瑞婷，曹怡，等.初診2型糖尿病患者胰島素泵強(qiáng)化治療后長(zhǎng)期胰島功能觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2016，28(5)：1- 4.

[11] 馮超蕙.海昆腎喜膠囊對(duì)2型糖尿病患者腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2014，21(4)：446- 447.

[12] 宋怡夏驊，李青，曹衛(wèi)娟，等.2型糖尿病腎病VEGF與VEGF- A的表達(dá)及治療后的變化[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，14(1)：96- 99.

[13] 聶杰明.2型糖尿病患者血小板參數(shù)與微血管病變的相關(guān)性研究[J].內(nèi)科，2015，10(5)：651- 652.

[14] 孫衛(wèi)華，張曉梅，李曉麗，等.Hcy、Cys C和VEGF與2型糖尿病微血管病變的關(guān)系研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12(10)：1547- 1549.

[15] 張春雪，常向云，孫侃，等.多項(xiàng)生化檢測(cè)指標(biāo)與2型糖尿病微血管病變的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2013，30(2)：284- 286.

[16] 鄧紅玲，張金紅.糖維膠囊聯(lián)合二甲雙胍片治療2型糖尿病60例療效觀察[J].河北中醫(yī)，2012，34(1)：94- 96.