王珍珍 沈玲燕 季新榮 毛鑫禮

Von Hippel-Lindau綜合征，簡稱VHL綜合征，是一種罕見的、累及多器官的常染色體顯性遺傳性疾病，其在小腦、脊髓、延髓、視網膜表現(xiàn)為血管瘤，在胰腺、腎臟、腎上腺表現(xiàn)為囊腫或腫瘤。本文回顧性分析本院收治的2例VHL綜合征患者的臨床資料，并結合文獻對該病的臨床特點和治療進行總結和探討。

1 臨床資料

例1 女，86歲。因“皮膚鞏膜黃染2個月”入院。查體：皮膚鞏膜有黃染，眼底檢查無明顯異常。ESR：100mm/h，糖類抗原（CA）125：133.6U/ml，C 反應蛋白（CRP）：4.57mg/dl，ALT：56U/L，AST：103U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）：736U/L，ALP：734U/L，白蛋白：29.1g/L，TBil：77.6μmol/L，直接膽紅素（DBil）：64.9μmol/L。磁共振胰膽管造影（MRCP）：膽總管下段梗阻，肝內外膽管軟藤樣擴張；膽囊擴大，全胰腺彌漫微小囊伴胰頭囊實性腫塊樣改變，考慮多囊胰可能，兩腎小囊腫，見圖1。入院后行內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）+乳頭預切開+膽道支架術，見圖2，并積極對癥治療，好轉出院。其姐姐有“小腦血管母細胞瘤”病史，曾行γ刀治療，但后仍因“腦出血”去世。其子女均體健。

例2 男，38歲。因“發(fā)現(xiàn)左側肢體無力、言語不能2h余”入院。查體：雙眼球向右側凝視，左側鼻唇溝淺，伸舌無力，左側肢體肌力0級，左側肢體肌張力減低，左側病理征未引出，痛覺檢查不合作，腦膜刺激征陰性。CT：右側基底核區(qū)出血，多囊肝，多囊腎，多囊胰，見圖3-4。血常規(guī)、血生化、ESR均無異常。入院后予減輕腦水腫、護胃、改善腦循環(huán)、降顱內壓等處理及康復治療，好轉出院。其母親曾因“顱內腫瘤”行手術治療，后因車禍去世。其弟有“視網膜脫落”病史，行激光治療后恢復可。其子體健。

圖1 MRCP：膽囊擴大，全胰腺彌漫微小囊伴胰頭囊實性腫塊樣改變

圖2 ERCP：膽總管下段梗阻，肝內外膽管軟藤樣擴張

圖3 腹部CT：多囊肝，多囊腎，多囊胰

圖4 頭顱CT：右側基底節(jié)區(qū)出血

2 討論

2.1 VHL綜合征的概述 VHL綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳的家族性多系統(tǒng)腫瘤綜合征，國外發(fā)病率約為1/45 500至1/36 000[1]。1904年和1926年Von Hippel和Lindau分別報道了此病。1964年Melmon和Rosen第一次用2位醫(yī)學專家名字將此類家族遺傳性腫瘤綜合征命名為Von Hippel-Lindau綜合征，并得到廣泛承認。1993年Latif等[2]對VHL基因進行了基因定位。VHL基因定位于第3號染色體短臂3p25～26上。正常狀態(tài)下VHL基因是一種腫瘤抑制基因，含有3個外顯子和639個核苷酸，編碼一條213個氨基酸的肽鏈（VHL蛋白），在調節(jié)血管內皮生長因子的表達方面起重要作用。VHL基因的丟失、突變和甲基化失活等導致VHL蛋白不能正常合成，使血管不能正常生長，從而導致腫瘤的發(fā)生。VHL基因變異主要在外顯子1的3′端和外顯子2與3的5′端，3p上一些其他基因的缺失也參與了疾病的進展。VHL的外顯率較高，至65歲可達到90%以上[3]，其發(fā)病年齡26.3～30.9歲，平均壽命＜49歲，其主要死亡原因是中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤的破裂出血、腎細胞癌轉移和嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓等。

2.2 VHL綜合征的診斷及分型 VHL綜合征臨床表現(xiàn)多樣，可累及多種臟器，病變可同時或先后出現(xiàn)。VHL腫瘤包括中樞神經系統(tǒng)或視網膜的血管母細胞瘤、胰腺囊腺瘤、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、內耳的內淋巴囊乳頭狀瘤等，內臟病變包括胰腺囊腫、腎囊腫及附睪或子宮闊韌帶乳頭狀囊腺瘤等，其中家族性血管母細胞瘤是VHL綜合征的標志。VHL綜合征診斷包括臨床診斷及基因診斷。臨床診斷標準：（1）有家族史的患者，只要存在上述病變中的任何一種即可確診。（2）無明確家族史的散發(fā)患者，需要有2個以上（含2個）的血管母細胞瘤或1個血管母細胞瘤伴有1個或多個內臟腫瘤的表現(xiàn)方可確診。VHL基因分析是診斷VHL綜合征的金標準。VHL綜合征可分為以下幾型：VHL-1型不伴有嗜鉻細胞瘤；VHL-2型伴有嗜鉻細胞瘤：VHL-2A包括嗜鉻細胞瘤及其他臟器病變，但不包括腎細胞癌；VHL-2B包括嗜鉻細胞瘤及腎細胞癌；VHL-2C僅含有嗜鉻細胞瘤。根據診斷標準，本文中的2例患者均有家族史，均有胰腺囊腫、腎臟囊腫的病變，且不存在嗜鉻細胞瘤，故診斷VHL綜合征均明確，且都屬于VHL-1型。

2.3 VHL綜合征的中樞神經系統(tǒng)病變 約60%～80%的VHL綜合征患者存在中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤[4]，多見于20～30歲。最常見部位是小腦（36%～60%），也可發(fā)生于脊髓（13%～59%）、延髓，脊神經根（包括馬尾）、大腦半球、腦脊膜處極少見?？蔀槎嘀行陌l(fā)病，可表現(xiàn)為頭痛、后背痛、眩暈或四肢疼痛等，亦可因假性延髓麻痹而導致吸入性肺炎等[5]，也可因腫瘤破裂出血而危及生命。小腦血管母細胞瘤根據大體病理可分為3型：大囊小結節(jié)型、單純囊型及實質型。治療方法的選擇因腫瘤的部位、大小等不同而有所差異，可隨診、手術或選擇γ刀治療，針對脊髓血管母細胞瘤尚可進行立體定向放射治療[6]。本文2例患者的家族中均有中樞神經系統(tǒng)腫瘤病史，第1例患者其姐姐有“小腦血管母細胞瘤”病史，曾行γ刀治療，但后仍因“腦出血”去世。第2例患者其母親曾因“顱內腫瘤”行手術治療，后因車禍去世，無法確定療效。

2.4 VHL綜合征的視網膜病變 約50%～60%的VHL綜合征患者出現(xiàn)視網膜血管母細胞瘤，多見于10～30歲。該病可導致視網膜出血、視網膜脫落甚至失明，臨床診斷主要依靠眼底檢查。早期可以進行激光治療，晚期只能行患眼摘除術等手術治療。本文第1例患者的弟弟有視網膜脫落病史，早期治療后恢復可。

2.5 VHL綜合征的胰腺病變 35%～70%的VHL綜合征患者存在胰腺病變且胰腺病變對于診斷VHL綜合征比較特異，病變類型包括單發(fā)或多發(fā)的胰腺囊腫、囊腺瘤、囊腺癌、內分泌腫瘤或轉移癌等，其中以胰腺多發(fā)囊腫和漿液性囊腺瘤最多見。胰腺多發(fā)囊腫可表現(xiàn)為滿布胰腺、大小和數(shù)量不等的囊性病變[7]，約40%的患者可見囊壁細小鈣化。胰腺囊腫大多沒有癥狀，部分可出現(xiàn)胰腺功能受損的表現(xiàn)，部分可出現(xiàn)梗阻性黃疸[8]，部分可合并膽總管囊腫[9]。胰腺囊腫多進展緩慢，無癥狀的胰腺囊腫無需特殊治療，推薦每年行一次生化和影像學檢查。如果胰腺病變直徑＞3cm，尤其考慮為轉移瘤時需予以手術切除。當腎細胞癌并發(fā)胰腺多發(fā)囊性病變時應考慮VHL綜合征的可能。胰腺癌罕見，但一旦發(fā)生則預后較差。本文第1例患者表現(xiàn)比較特殊，胰頭囊腫壓迫膽總管導致膽管梗阻、膽道感染，出現(xiàn)相應的癥狀，進行積極處理后好轉。第2例患者雖存在多囊胰，但因無明顯癥狀而無特殊處理。

2.6 VHL綜合征的腎臟病變 30%～50%的VHL綜合征患者有腎囊腫，可分為單純性腎囊腫、復雜性腎囊腫、惡性囊腫（囊性腎癌）；28%～45%可伴有腎細胞癌，兩種病變?；旌洗嬖?。腎血管瘤、腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等少見。單純性腎囊腫常表現(xiàn)為雙側多發(fā)，常無癥狀，無需特殊處理。復雜性腎囊腫可能是腎癌的前體，需密切隨訪，如發(fā)現(xiàn)囊腫增大并伴有囊內或囊壁可疑病變時需考慮惡性囊腫的可能，需積極處理。腎癌常呈兩側多中心性侵蝕性生長，多為透明細胞癌，進展慢，轉移晚。腎癌病灶＜3cm時可每年CT或MRI隨訪；病灶＞3cm需行腫瘤剔除術或腎部分切除，不推薦行根治性腎切除[10]。也可以采用射頻消融、冷凍治療或靶向治療[11-12]。本文2例患者均存在多囊胰及兩側多發(fā)腎囊腫，提示胰腺囊腫常和腎囊腫伴隨存在，且無癥狀，故均無需處理。

2.7 VHL綜合征的嗜鉻細胞瘤 11%～19%的VHL綜合征患者可有嗜鉻細胞瘤，其發(fā)病平均年齡為28歲，約50%～80%為雙側，約5%為惡性。VHL綜合征的嗜鉻細胞瘤多數(shù)位于兩側腎上腺內，惡性率較低，特性常不可預測，良惡性之間可轉變，無癥狀者亦可突然危及生命。約5%的VHL綜合征患者死于嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓。嗜鉻細胞瘤可表現(xiàn)為有功能性或無功能性，其定位診斷主要依靠影像學檢查，以CT增強掃描為首選。治療上首選腹腔鏡下病灶剔除術。

2.8 VHL綜合征的其他病變 25%～60%的男性VHL綜合征患者可出現(xiàn)雙側附睪乳頭狀囊腺瘤。附睪乳頭狀囊腺瘤為來源于附睪輸出管的良性腫瘤，附睪的頭部多見，多表現(xiàn)為無痛性陰囊腫塊，部分患者伴有附睪輸出管慢性梗阻導致的不育。當附睪乳頭狀囊腺瘤合并有腎細胞癌時，不可誤診為腎細胞癌的附睪轉移。女性患者則可發(fā)生子宮闊韌帶囊腺瘤，影像學和組織學表現(xiàn)與附睪乳頭狀囊腺瘤類似。一般無特殊處理。

3 小結

VHL綜合征為遺傳性疾病，臨床少見，且表現(xiàn)多樣，可累及多個系統(tǒng)，臨床醫(yī)師需提高對此病的認識，當發(fā)現(xiàn)患者存在中樞神經系統(tǒng)或視網膜腫瘤、胰腺或腎臟等多發(fā)內臟腫瘤時，應考慮VHL綜合征的可能，在全面檢查的同時需詳細了解患者的家族史，一旦確診后在治療患者的同時需對其家屬進行相關的檢查、治療及隨訪。

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