虢玉芹

山東省莒縣婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心(276500)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形是常見的胎兒先天性畸形，患病率占胎兒畸形60%左右[1]，B超是檢測胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的重要手段[2-3]。甲胎蛋白(AFP)、血清人絨毛膜促性腺激素游離β亞基(Freeβ-hCG)、雌三醇(uE3)是美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦主要篩查指標(biāo)，被證實(shí)可預(yù)測胎兒患唐氏綜合征、18-三體綜合征及開放性神經(jīng)管缺陷(包括無腦兒、腦膨出、脊柱裂)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。但血清AFP、Freeβ-hCG、uE3異常對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形診斷缺乏特異性和指向性，易受孕婦年齡影響，本研究在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形篩查中聯(lián)合B超和血清檢測，探討其檢出效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年10月—2018年5月本院婦產(chǎn)科門診規(guī)律產(chǎn)檢的孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠；妊娠16～28周；B超檢查資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎妊娠；流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等；妊娠期糖尿病、高血壓等妊娠合并癥或并發(fā)癥；臨床資料缺失；不配合檢查。所有孕婦均定期配合產(chǎn)檢，于孕16～20周檢測血清AFP、Freeβ-hCG、uE3值，并配合隨訪至分娩，均在醫(yī)師指導(dǎo)下B超檢查，對(duì)血清AFP、Freeβ-hCG、uE3中位數(shù)倍數(shù)(MOM)值異常孕婦進(jìn)行重點(diǎn)B超檢查。本研究獲得本院倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 血清AFP、Freeβ-hCG、uE3檢測

取孕婦晨空腹靜脈血，離心取上清液，-20℃冰箱待檢。采用美國BECKMAN Access2化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和配套試劑檢測血清AFP、Freeβ-hCG、uE3, MOM值由上海騰程產(chǎn)前篩查風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算軟件計(jì)算，正常值范圍：0.65≤AFP(MOM)≤2.50、Freeβ-hCG(MOM)≤2.50、0.50≤uE3(MOM) ≤2.00[6]，其中一項(xiàng)MOM值異常則視為陽性。

1.3 B超檢查

對(duì)血清AFP、Freeβ-hCG、uE3MOM值異常孕婦進(jìn)行重點(diǎn)B超檢查， GE Voluson730 Expert彩色超聲診斷儀,探頭頻率3.5MHz。常規(guī)B超產(chǎn)前檢查，掃查胸腹臟器、脊柱、顏面、頭顱等實(shí)質(zhì)性臟器，并測量胎心、羊水深度、胎心率、股骨、肱骨、腹圍以及雙頂徑、頭圍等。重點(diǎn)觀察胎兒顱內(nèi)結(jié)構(gòu)，結(jié)合各標(biāo)準(zhǔn)面、脊柱橫切面、冠狀面以及矢狀面等進(jìn)行探查，檢查胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其它系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)畸形建議家屬終止妊娠或產(chǎn)前診斷。以引產(chǎn)或分娩結(jié)果為準(zhǔn)，聯(lián)合檢查以其中一項(xiàng)檢查陽性則視為陽性。診斷效能判定：a為真陽性數(shù)，b為假陽性數(shù)，c為假陰性數(shù)，d為真陰性數(shù)，敏感性=a/(a+c)，特異性=d/(b+d)，陽性預(yù)測值=a/(a+b)，陰性預(yù)測值=d/(c+d)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以%表示陽性檢出率， ROC分析超聲、血清學(xué)標(biāo)志物、聯(lián)合檢測診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的效能，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)標(biāo)志物診斷

共收集308例，年齡(28.2±3.9)歲(19～35歲)，經(jīng)產(chǎn)婦168例，初產(chǎn)婦140例；MOM值異常29例，經(jīng)引產(chǎn)或分娩后證實(shí)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形8例，胎兒母體血清標(biāo)志物檢測結(jié)果見表1。另外21例中有8例染色體異常，10例為其它系統(tǒng)發(fā)育畸形，3例地中海貧血性水腫。

2.2 B超診斷

超聲檢出中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形12例，分別為腦積水4例、脊柱裂3例、前全腦2例、無腦2例、腦膨出1例。其中孕16～20周檢出4例(1/3)，包括1例前全腦、1例脊柱裂，2例腦積水；孕20周～32周檢出8例(3/4)，包括1例前全腦、2例無腦兒、2例腦積水、2例脊柱裂、1例腦膨出。

表1 8例胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形及其母體血清檢測結(jié)果(MOM)

2.3 不同方法檢出畸形胎兒的效能

經(jīng)引產(chǎn)或分娩證實(shí)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形17例，其中腦積水6例、脊柱裂5例、前全腦2例、無腦6例、腦膨出 1例。胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形各種方法診斷見表2。

2.4 不同方法檢出胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的價(jià)值

聯(lián)合檢測診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確度、曲線下面積(AUC)等均高于單獨(dú)檢測，見表3、圖1。

表2 不同檢測方法診斷畸形符合情況[例(%)]

表3 各檢測方法檢出胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的效能分析(%)

圖1 各檢測方法診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形ROC圖

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形發(fā)病率位居胎兒畸形首位，是圍生兒死亡、殘疾的最主要原因[6]。AFP是具有增強(qiáng)和抑制生長雙向調(diào)節(jié)作用的腫瘤相關(guān)胎兒蛋白，具有維持血漿膠體滲透壓和運(yùn)輸物質(zhì)作用[7-8]。國際上將AFP MOM值>2.5視為胎兒畸形高危，在高危孕婦中胎兒神經(jīng)管畸形檢出率達(dá)3.16%[8]，。AFP與胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形存在一定關(guān)系。HCG由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，F(xiàn)reeβ-hCG是其亞結(jié)構(gòu)特異分子。母體血清Freeβ-hCG過高與胎兒染色體異常有關(guān)，同時(shí)與早產(chǎn)、死胎、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局相關(guān)[9]。uE3由胎盤、胎兒腎上腺、肝臟合成[10]，是唐氏綜合征產(chǎn)前篩查三聯(lián)項(xiàng)之一。母體血中AFP、Freeβ-hCG、uE3測定可間接反映胎兒生長發(fā)育情況，達(dá)到檢出畸形胎兒、減少出生缺陷目的[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，母體血清AFP 和Freeβ-hCG水平對(duì)胎兒唐氏綜合征、開放性神經(jīng)管損傷、染色體異常具有一定診斷價(jià)值[12]。

臨床上，孕16～20周時(shí)對(duì)<35歲孕婦行DOWNS唐氏篩查(AFP、Freeβ-hCG、uE3)，≥35歲孕婦羊水穿刺染色體檢查均是為圍產(chǎn)期前發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，特別是檢出中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。本次研究結(jié)果，B超與血清學(xué)聯(lián)合檢測診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的正確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確度等均高于單獨(dú)檢測。納入的<35歲308例孕婦中查出AFP、Freeβ-hCG、uE3MOM值異常29例，診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形正確率47.1%，靈敏度和特異度為39.4%、42.8%，AUC：0.556，說明血清AFP、Freeβ-hCG、uE3檢測對(duì)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形具有一定的臨床價(jià)值，但仍存在較大漏診率。

B超檢查在產(chǎn)前篩查和診斷中起著重要的作用，是檢查畸形胎兒最佳方式[13]。不同神經(jīng)系統(tǒng)畸形在B超下具有不同表現(xiàn)[14]。本研究超聲共檢出12例中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，孕16～20周檢出比例為1/3，孕20～28周檢出3/4，說明隨著胎兒生長發(fā)育，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形表現(xiàn)更加明顯，檢出比例隨之增高，提示臨床應(yīng)加強(qiáng)妊娠中、晚期胎兒畸形的篩查。超聲診斷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形正確率、靈敏度和特異度及AUC均優(yōu)于血清AFP、Freeβ-hCG、uE3檢測，而兩者聯(lián)合檢測效果最佳。

綜上，B超、母體血清AFP、Freeβ-hCG、uE3檢測對(duì)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形篩查均有一定價(jià)值，兩者聯(lián)合檢測可提高診斷正確率。