原姍姍 張欣 張彥亭 楊振威 唐海靈 李怡君 莊坤

[摘要] 目的 觀察內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合卡維地洛預防食管靜脈曲張再出血的療效。 方法 選擇2016年10月～2017年6月西安市中心醫(yī)院肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者126例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為實驗組、對照A組、對照B組，每組各42例。對照A組單純采取內(nèi)鏡套扎術治療，對照B組采取內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合普萘洛爾治療，實驗組采取內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合卡維地洛治療。術后實施1年隨訪，比較三組臨床效果、再出血率與治療前后肝功能Child-Pugh分級、食管靜脈曲張程度分級、脾臟硬度。 結果 術后1年實驗組總有效率較對照A組及對照B組高（P < 0.05）；術后1年實驗組再出血率較對照A組及對照B組低（P < 0.05）；術后1年實驗組肝功能Child-Pugh分級較治療前改善，且優(yōu)于對照A組及對照B組（P < 0.05）；術后1年三組食管靜脈曲張程度分級均較治療前減輕，且實驗組優(yōu)于對照A組及對照B組（P < 0.05）；術后1年三組脾臟硬度均較治療前降低，且實驗組較對照A組及對照B組低（P < 0.05）。 結論 肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者予以內(nèi)鏡套扎聯(lián)合卡維地洛治療可增強療效，減少再出血，改善患者肝功能及食管靜脈曲張程度，降低脾臟硬度。

[關鍵詞] 肝硬化；食管靜脈曲張；破裂出血；內(nèi)鏡套扎；卡維地洛；再出血率；食管靜脈曲張程度

[中圖分類號] R571 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0134-05

[Abstract] Objective To observe the efficacy of endoscopic ligation combined with Carvedilol in the prevention of esophageal varices rebleeding. Methods A total of 126 patients with cirrhosis of esophageal varices treated in Xi'an Central Hospital from October 2016 to June 2017 were enrolled. The patients were divided into experimental group， control group A and control group B by random number table method with 42 cases in each group. The control group A was treated with endoscopic ligation alone. The control group B was treated with endoscopic ligation combined with Propranolol. The experimental group was treated with endoscopic ligation combined with Carvedilol. Oneyear follow-up was performed after operation. Clinical effect， rebleeding rate， Child-Pugh classification of liver function， esophageal varices classification， and spleen hardness were compared before and after treatment. Results The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group A and the control group B （P < 0.05）. The rebleeding rate in the experimental group was lower than that in the control group A and the control group B （P < 0.05）. One year postoperation， the Child-Pugh classification of liver function in the experimental group was better than that before treatment， and it was better than that in the control group A and the control group B （P < 0.05）. The grades of esophageal varices in the three groups all improved than those before treatment， and the experimental group was superior to the control group A and the control group B （P < 0.05）. The spleen hardness of the three groups were lower than those before treatment， and the experimental group was lower than that in the control group A and the control group B （P < 0.05）. Conclusion Endoscopic ligation combined with Carvedilol treating patients with cirrhosis of esophageal varices can enhance the efficacy， reduce rebleeding， improve liver function and esophageal varices， and reduce spleen stiffness.

[Key words] Cirrhosis； Esophageal varices； Rupture hemorrhage； Endoscopic ligation； Carvedilol； Rebleeding rate； Degree of esophageal varices

食管靜脈曲張破裂出血屬肝硬化常見且嚴重的并發(fā)癥，發(fā)病率為5%～15%，且病情兇險，出血量大，是造成患者死亡的重要原因[1-2]。有研究指出，食管靜脈曲張在初次出血后1～2年中再出血的概率約為60%，且病死率達33%，可對患者生命安全構成嚴重威脅，需及時防治[3]。內(nèi)鏡套扎術為預防及治療食管靜脈曲張破裂出血的重要方法，有創(chuàng)傷輕、止血效果好、術后恢復較快、受肝功能制約小等特點，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，單純采用內(nèi)鏡套扎術治療仍會有門靜脈壓力增高、結扎不徹底等缺陷，療效有限[4]。近年來有文獻報道，在內(nèi)鏡結扎術治療基礎上聯(lián)合藥物治療能顯著提升治療效果，降低再出血發(fā)生風險[5]。普萘洛爾、卡維地洛均為治療食管靜脈曲張破裂出血的口服藥物，其中前者能阻滯β受體，一定程度下調(diào)門靜脈壓力，但部分患者對其無明顯治療反應；后者能同時阻滯β及α1受體，降低門靜脈壓力作用更顯著，且還有抗增生、抗氧化等作用，利于加速患者康復[6-7]?；诖?，本研究嘗試將內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合卡維地洛治療方案應用到肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者，旨在觀察其對預防患者再出血的療效，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月～2017年6月西安市中心醫(yī)院肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者126例，患者年齡20～76歲，肝硬化病程2～11年。以隨機數(shù)字表法分為實驗組、對照A組、對照B組，每組各42例。三組年齡、性別、肝硬化病程、體質量、病因等資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具體可比性，見表1。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學檢查、免疫生化檢查確診為肝硬化，首次出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血；②內(nèi)鏡檢查顯示食管靜脈曲張程度均屬中重度；③既往未采取內(nèi)鏡套扎術及有關藥物治療；④患者同意采取二級預防再出血，知曉治療風險并簽訂同意書。

1.2.2 排除標準 ①合并嚴重感染、腫瘤及精神系統(tǒng)疾病者；②腎心肺等臟器出現(xiàn)器質性病變者；③存在β受體阻滯劑及內(nèi)鏡套扎術治療禁忌證者；④重度黃疸者；⑤曲張靜脈直徑>2.0 cm或<0.3 cm者。

1.3 方法三組患者入院后均予補液、止血治療，保持內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定，待生命體征平穩(wěn)后再實施治療。

1.3.1 對照A組 單純采取內(nèi)鏡套扎術治療：選用電子胃鏡（日本奧林巴斯，GIF-V70）及六環(huán)連續(xù)結扎器（美國Wilson-Cook，MBL-6-F）實施治療；套扎治療前以內(nèi)鏡評價食管靜脈曲張狀況，排除套扎治療禁忌證，而后安裝套扎器，由齒狀線上0.5～1.0 cm位置開始，朝上以相鄰套扎點間距2～3 cm的原則實施螺旋套扎；在套扎時每條曲張靜脈約扎2環(huán)，每次套扎6～12環(huán)，間隔2周采取重復套扎，直到曲張靜脈消失或轉變?yōu)檩p度靜脈曲張；而后每隔6個月進行1次胃鏡復查，若靜脈曲張復發(fā)則再次施行套扎。

1.3.2 對照B組 采取內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合普萘洛爾（江蘇亞邦藥業(yè)集團股份有限公司，批號：1612345）治療：①內(nèi)鏡套扎術治療方法同對照A組；②普萘洛爾：內(nèi)鏡套扎術后次日開始采取普萘洛爾治療，初始劑量10 mg/次，2次/d，逐漸增加劑量，最大日服用劑量≤160 mg。

1.3.3 實驗組 采取內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合卡維地洛（京新藥業(yè)，批號：A1704252）治療：①內(nèi)鏡套扎術治療方法同對照A組；②卡維地洛：內(nèi)鏡套扎術后次日開始采取卡維地洛治療，初始劑量6.25 mg/次，1次/d，逐漸增加劑量，最大日服用劑量≤25 mg。

對照B組及實驗組在用藥期間密切監(jiān)測其心率、血壓狀況，適當調(diào)整用藥劑量使血壓下降20%～25%但≥90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且使心率維持在55～60次/min，出院后長期維持用藥。

1.4 臨床療效評估標準

治療后隨訪1年進行療效判定，患者嘔血、黑便等出血癥狀消失，胃鏡檢查顯示曲張靜脈消失判定為臨床治愈；患者出血癥狀及曲張靜脈較治療前顯著改善判定為好轉；出血癥狀及曲張靜脈未見改善或再次復發(fā)判定為無效。總有效為臨床治愈與好轉之和[8]。

1.5 觀察指標

治療后實施1年隨訪：①比較三組臨床效果；②比較三組再出血率；③比較三組治療前、術后1年肝功能Child-Pugh分級；④比較三組治療前、術后1年食管靜脈曲張程度分級；⑤比較三組脾臟硬度，以瞬時彈性掃描儀（法國Echosens，F(xiàn)ibroScan 502）施行測定。由2名專門人員實施檢測，檢測時使患者仰臥，盡量伸展左臂，探頭放置于左腋后線第9～11肋間隙，垂直于皮膚表面，按照瞬時彈性掃描儀顯示的A、TM模式超聲影像明確測定位置正確后實施檢測，采取10次有效測定，取中位數(shù)為最終結果，結果以彈性值表示。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較行單因素方差分析，多重比較行LSD檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Ridit檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較

術后隨訪1年，無失訪病例。實驗組總有效率高于對照A組及對照B組（P < 0.05）。對照A組與對照B組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 三組肝功能Child-Pugh分級比較

治療前，三組肝功能Child-Pugh分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。術后1年試驗組肝功能Child-Pugh分級較治療前改善（P < 0.05），而對照A組和對照B組較治療前無明顯變化（P > 0.05），試驗組分級優(yōu)于對照A組及對照B組（P < 0.05），對照A組與對照B組肝功能Child-Pugh分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 三組食管靜脈曲張程度分級比較

治療前，三組食管靜脈曲張程度分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。術后1年三組食管靜脈曲張程度分級均較治療前減輕（P < 0.01），且試驗組優(yōu)于對照A組及對照B組（P < 0.05），對照A組與對照B組食管靜脈曲張程度分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 三組再出血率比較

術后1年試驗組再出血4例，再出血率為9.52%（4/42），對照A組再出血15例，再出血率為35.71%（15/42），對照B組再出血12例，再出血率為28.57%（12/42），實驗組再出血率較對照A組及B組低（χ2 = 8.300，P = 0.016）。對照A組及對照B組再出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2 =0.491，P = 0.483）。

2.5 三組脾臟硬度比較

治療前，三組脾臟硬度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），術后1年三組脾臟硬度均較治療前降低（P < 0.01），且實驗組較對照A組及對照B組低（P < 0.05），對照A組與對照B組脾臟硬度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

食管靜脈曲張破裂出血屬臨床多發(fā)病癥，發(fā)病機制主要為食管曲張靜脈于門靜脈持續(xù)高壓影響下承受壓力不斷增加，血管壁變薄且血管半徑擴大，當負荷壓力值超出其承受范圍時，即會產(chǎn)生血管破裂出血[9-10]。該病不僅發(fā)病率高，且危害性大，若不采取及時治療可引發(fā)肝性腦病、休克等并發(fā)癥，危及患者生命安全。同時，食管靜脈曲張在初次破裂出血后，其再出血概率仍較高，故除應對患者采取止血治療外，還需積極控制再出血發(fā)生[11-12]。

內(nèi)鏡套扎術可經(jīng)過對曲張靜脈采取逐一套扎，促使其產(chǎn)生缺血、缺氧及閉塞，進而導致其組織壞死，促進附近纖維覆蓋，促使血管纖維化產(chǎn)生，致使曲張靜脈消失，最終實現(xiàn)止血和防止再出血目的，止血效果較好，且具有無創(chuàng)、安全、操作簡單等特點，屬防治食管靜脈曲張破裂出血的重要方案[13]。但有研究指出，單純采用內(nèi)鏡套扎術治療會阻斷門靜脈到食管靜脈的部分側支循環(huán)，門靜脈壓力可進一步增高，患者術后仍存在較高靜脈曲張復發(fā)及再出血風險[14]。

目前臨床研究逐漸將關注點轉移至內(nèi)鏡套扎術聯(lián)合藥物治療，以期在阻斷曲張食管靜脈內(nèi)血流同時利用藥物促使門靜脈壓力降低，源頭減少靜脈曲張復發(fā)及再出血發(fā)生[15]。普萘洛爾與卡維地洛均是治療食管靜脈曲張破裂出血的重要藥物，其中前者屬非選擇性β受體阻滯劑之一，能阻滯β1和β2受體，一定程度降低門靜脈壓力，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，約30%患者對該藥無明顯治療反應，且藥物應用劑量較大，不良反應較多，部分患者對其耐受性差，影響其治療效果[16-17]。故需考慮選用療效更為顯著藥物替代普萘洛爾?？ňS地洛屬一種新型降門靜脈壓力藥，不僅可阻滯β受體（對β受體的阻滯作用約為普萘洛爾的3倍），進而減少心輸出量、降低心率、促進內(nèi)臟血管收縮，降低門靜脈血流量及壓力，且對突觸后α1受體亦可起到一定阻滯作用，進而下調(diào)肝內(nèi)血管阻力及緊張度，進一步降低門靜脈壓力；同時，有研究指出，卡維地洛還有較強抗氧化、抗自由基、抗增生等作用，能調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)，減輕側支循環(huán)阻力，且能對肝星狀細胞發(fā)揮作用，抑制肝纖維化，促進患者疾病康復[18-19]。

盛竹鴿等[20]研究指出，對肝硬化并食管靜脈曲張出血患者采取卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎治療可增強治療效果，降低再出血發(fā)生率。本研究結果中，術后1年試驗組總有效率高于對照A組及對照B組，再出血率低于對照A組及對照B組，且肝功能Child-Pugh分級、食管靜脈曲張程度分級均優(yōu)于對照A組及對照B組（P < 0.05），說明采取內(nèi)鏡套扎聯(lián)合卡維地洛治療可增強療效，減少再出血，改善患者肝功能及食管靜脈曲張程度分級。推測其原因為內(nèi)鏡套扎、卡維地洛治療食管靜脈曲張破裂出血機制不同，結合使用可起到協(xié)同增效作用，提升治療效果。同時，卡維地洛可同時阻滯β及α1受體，降低門靜脈壓力的作用顯著優(yōu)于普萘洛爾，故療效更為優(yōu)越。此外，肝硬化門靜脈高壓患者多存在脾臟腫大癥狀，脾臟組織出現(xiàn)充血、增生及纖維化，脾臟硬度產(chǎn)生改變，且脾臟硬度和門靜脈壓力有密切關系，故臨床常應用脾臟硬度來預測肝硬化患者病情嚴重程度及食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生風險[21]。本研究結果顯示，術后1年實驗組脾臟硬度低于對照A組及對照B組（P < 0.05）。說明采取內(nèi)鏡套扎聯(lián)合卡維地洛治療可降低脾臟硬度，亦從側面證實其治療有效性。

綜上，對肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者采取內(nèi)鏡套扎聯(lián)合卡維地洛治療能提升療效，減少再出血，改善患者肝功能及食管靜脈曲張程度分級，降低脾臟硬度。但本研究所選樣本量有限，研究結果是否有代表性仍需臨床擴大樣本量實施進一步探究。

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（收稿日期：2018-08-08 本文編輯：金 虹）