林彤 沙永強(qiáng) 陳澤雄

[摘要] 自噬是細(xì)胞高度保守的自我更新機(jī)制，是機(jī)體諸多生理病理過程的核心環(huán)節(jié)。自噬是腫瘤調(diào)控的雙刃劍，它抑制早期腫瘤發(fā)展，也促進(jìn)晚期腫瘤生長。肝細(xì)胞癌（HCC）復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，目前尚缺少有效的治療方法。縱觀文獻(xiàn)，多種抗癌中藥活性成分可提高HCC細(xì)胞的自噬水平，或引發(fā)自噬性死亡，抑制腫瘤；或引發(fā)保護(hù)性自噬，支持腫瘤生存、削弱抗癌藥物療效。本文對中藥活性成分誘導(dǎo)HCC自噬方面的研究成果作一綜述，為以自噬為靶標(biāo)的抗HCC藥物研發(fā)提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 自噬；肝細(xì)胞癌；中藥；活性成分；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（a）-0049-05

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的90%，是世界上第五常見的癌癥，是癌癥死亡的第三個原因[1]。雖手術(shù)切除、肝移植等對早期患者有效，但大多數(shù)患者確診時已錯失手術(shù)時機(jī)，晚期HCC患者中位生存率在1年以下[2]。中藥來源豐富，價格低廉，毒副作用小，極具新一代抗癌藥物開發(fā)潛力，多種中藥抗癌活性成分對各類腫瘤表現(xiàn)出一定的自噬調(diào)節(jié)作用，本文主要對誘導(dǎo)HCC自噬的中藥成分展開論述。

1 自噬

自噬（autophagy）是真核細(xì)胞依賴溶酶體降解自身胞質(zhì)組分的過程，受損細(xì)胞器或錯誤折疊的蛋白質(zhì)被消化成大分子物質(zhì)并釋放能量供細(xì)胞循環(huán)利用[3]。細(xì)胞自噬一般保持在較低的基礎(chǔ)水平，對細(xì)胞生長發(fā)育、結(jié)構(gòu)重塑、物質(zhì)更新、穩(wěn)態(tài)維持和代謝平衡有至關(guān)重要的作用。當(dāng)遇到生存壓力（饑餓、缺氧等）或損傷應(yīng)激（氧化應(yīng)激、基因突變等），自噬水平急劇升高，作為細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，但過度的自噬會導(dǎo)致自噬性死亡（Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡）[4]，這種細(xì)胞死亡因不依賴caspase家族而有別于凋亡。自噬缺陷廣泛存在于癌癥、代謝障礙、神經(jīng)退行性病、肌病及衰老的病理過程中[5]。

自噬涉及起始、成核、延伸、自噬溶酶體形成和降解5個步驟，由一系列自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，ATG）編碼的蛋白質(zhì)調(diào)控。自噬有3種類型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。巨自噬指雙層膜囊泡包裹底物形成“自噬體”，自噬體與溶酶體融合成自噬溶酶體，溶酶體進(jìn)而分解底物；微自噬指溶酶體表面內(nèi)陷形成單層膜囊泡，直接包裹底物；CMA指胞漿中的底物同分子伴侶結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體內(nèi)[4]。本文中的自噬均指巨自噬。

2 自噬與腫瘤的關(guān)系

自噬對腫瘤的調(diào)控是動態(tài)而矛盾的，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為自噬抑制早期腫瘤發(fā)展，促進(jìn)晚期腫瘤生長。自噬防止正常細(xì)胞損傷和癌變：①細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）能導(dǎo)致基因突變，其來源是受損的細(xì)胞器，自噬清除異常細(xì)胞器，避免氧化損傷，保持基因組穩(wěn)定，防止腫瘤萌生。②炎癥環(huán)境有助于惡性細(xì)胞增殖，并刺激腫瘤血管生成，自噬減輕炎癥和壞死，塑造不利于腫瘤生長的微環(huán)境。③自噬通量過大時引發(fā)腫瘤細(xì)胞的自噬性死亡[6]。

自噬保護(hù)正常細(xì)胞，同理也保護(hù)腫瘤細(xì)胞：①自噬為代謝需求提高的晚期腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)，促進(jìn)細(xì)胞存活。②內(nèi)皮細(xì)胞的自噬有助缺氧環(huán)境中腫瘤血管的生成，加速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[7]。③自噬可削弱免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷力，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸[8]。④某些癌基因（如RAS）驅(qū)動的腫瘤存在一定自噬依賴性。自噬對腫瘤的作用取決于腫瘤類型、階段、遺傳性質(zhì)和自噬水平等多方面因素[9]。

自噬對HCC的調(diào)控也呈兩面性：可抑制HCC，如自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的表達(dá)水平與HCC等級成負(fù)相關(guān)[10]；ATG5缺陷的小鼠僅產(chǎn)生肝臟腫瘤[11]；也可促進(jìn)HCC，如在晚期肝癌中檢測到自噬增加，且與患者的低存活率密切相關(guān)[12]。由此觀之，自噬在HCC中有特殊的地位，可能與肝臟代謝較快，對自噬有一定依賴有關(guān)。因此，選擇自噬作為HCC的治療靶點(diǎn)有廣闊前景，研究中醫(yī)藥對HCC細(xì)胞自噬的調(diào)控有實(shí)在意義。

3 中藥活性成分誘導(dǎo)HCC細(xì)胞自噬

中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久，主要機(jī)制即誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、細(xì)胞壞死等[13]。近年諸多研究報道了多種抗癌中藥成分具有自噬調(diào)控作用，相對于自噬對腫瘤的雙面調(diào)控，這些中藥活性成分的作用也可分為殺傷和保護(hù)兩類。

3.1 自噬發(fā)揮殺傷作用

木犀草素（luteolin）是一種天然類黃酮化合物，存在于金銀花、菊花等中藥中，具有抗菌、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等效用[14]。木犀草素以濃度依賴方式誘導(dǎo)HCC細(xì)胞株HepG2內(nèi)ROS的增加，并誘導(dǎo)自噬[15]。Cao等[16]發(fā)現(xiàn)木犀草素抗HCC細(xì)胞株SMMC-7721增殖，提高胞內(nèi)自噬體數(shù)量，自噬蛋白LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化，Beclin-1表達(dá)增加，自噬抑制劑氯喹干預(yù)后凋亡減少，表明木犀草素誘導(dǎo)的自噬促進(jìn)凋亡。

紫草多糖是紫草的一種水溶性提取物，具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等作用。陳奇等[17]的研究顯示紫草多糖顯著降低H22肝癌荷瘤小鼠的瘤質(zhì)量系數(shù)，抑瘤率達(dá)34.7%，且顯著上調(diào)瘤組織中自噬相關(guān)基因ATG5、Beclin-1和LC3的表達(dá)，提示紫草多糖可能通過促進(jìn)自噬抑制瘤體生長。

龍葵具有抗癌、抗氧化、抗炎、保肝等作用[18]。單獨(dú)使用龍葵水提取物對HepG2及Hep5J細(xì)胞即有抗增殖活性，同順鉑或阿霉素聯(lián)用能增強(qiáng)兩種化療藥的毒性，同時觀察到LC3-Ⅱ的聚集，說明龍葵引導(dǎo)的化療增敏可能與其誘導(dǎo)自噬相關(guān)[19]。

苦參堿（murine）是苦參的主要活性成分，具有抗病毒、抗過敏和抗腫瘤等作用[20]。Yang等[21]發(fā)現(xiàn)，苦參堿抑制活體內(nèi)肝癌MHCC97L移植瘤生長，促進(jìn)MHCC97L和Huh-7細(xì)胞中LC3-Ⅱ、Beclin-1和PI3KC3的上調(diào)及自噬底物p62的下調(diào)，提示苦參堿通過驅(qū)動自噬限制瘤體增長。

小檗堿（berberine）是存在于黃連和黃柏中的一種異喹啉生物堿，能抗炎、抗癌、降血糖[22-24]。Yu等[25]發(fā)現(xiàn)小檗堿通過活化AMPK誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞自噬性死亡，敲除自噬相關(guān)基因或干擾AMPK后，細(xì)胞死亡率顯著下降，而使用AMPK激活劑后細(xì)胞死亡率上升。

丹酚酸B（salvianolic acid B）是丹參的主要水溶活性成分，它誘導(dǎo)SK-Hep-1及Bel-7404細(xì)胞的凋亡和AKT/mTOR通道依賴性自噬。電鏡下觀察到廣泛的自噬體結(jié)構(gòu)，免疫熒光觀察到LC3點(diǎn)的數(shù)量增多。阻斷自噬后細(xì)胞凋亡率降低，說明丹酚酸B誘導(dǎo)的自噬加強(qiáng)凋亡[26]。

麥冬皂苷B抑制HepG2細(xì)胞增殖，流式細(xì)胞術(shù)顯示其并不影響細(xì)胞周期和凋亡，吖啶橙染色及GFP-LC3質(zhì)粒轉(zhuǎn)染實(shí)驗均提示自噬囊泡增加，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化、Beclin-1表達(dá)提高，自噬抑制劑3-MA幾乎完全逆轉(zhuǎn)自噬及細(xì)胞毒作用，提示麥冬皂苷主要通過誘導(dǎo)自噬性死亡抗癌[27]。

小白菊內(nèi)酯是艾菊的主要活性成分，有抗炎、抗癌、抗動脈粥樣硬化等作用[28]。劉戰(zhàn)培等[29]發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖，吖啶橙染色見自噬泡陽性細(xì)胞數(shù)增加，LC3表達(dá)增加，p62底物減少，用NH4CL抑制自噬底物降解后細(xì)胞中LC3表達(dá)增加，說明小白菊內(nèi)酯加強(qiáng)了自噬流。阻滯ROS使自噬流顯著下降，說明ROS參與了小白菊內(nèi)酯導(dǎo)致的自噬性死亡。

川芎嗪（ligustrazine）除了應(yīng)用于心腦血管外也被發(fā)現(xiàn)有抗癌作用。Cao等[30]發(fā)現(xiàn)川芎嗪引起HepG2細(xì)胞自噬，在體、內(nèi)外實(shí)驗中均抑制腫瘤生長。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)自噬由ROS介導(dǎo)產(chǎn)生，抑制自噬或ROS均減弱其抗癌效果，證明川芎嗪誘導(dǎo)的自噬呈殺傷性。

3.2 自噬發(fā)揮保護(hù)作用

蟾毒靈（bufalin）是從蟾酥中提取的成分，具有抗癌、強(qiáng)心和增強(qiáng)免疫等藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)在Huh-7和HepG2細(xì)胞中，蟾毒靈激活JNK通路，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而激活自噬，阻斷自噬后凋亡增強(qiáng)，說明蟾毒靈誘導(dǎo)保護(hù)性自噬，與其誘導(dǎo)的凋亡相拮抗[31]。

黃芩素（baicalin）是從黃芩中分離出的植物雌激素樣物質(zhì)，Wang等[32]發(fā)現(xiàn)黃芩素以劑量和時間依賴方式誘導(dǎo)SMMC-7721和BEL-7402細(xì)胞自噬，敲除ATG5和Beclin-1兩個自噬基因后，細(xì)胞凋亡率升高，說明黃芩素發(fā)揮保護(hù)作用。

甘草次酸（glycyrrhetinic acid，GA）憑借高度的肝細(xì)胞親和力，廣泛應(yīng)用于肝細(xì)胞靶向給藥系統(tǒng)，它能降低肝癌細(xì)胞的活力，誘導(dǎo)凋亡和自噬[33]。GA激活ERK通路誘導(dǎo)自噬，使用藥理方法或阻斷ERK通路抑制自噬后，細(xì)胞活力進(jìn)一步下降，凋亡蛋白增加，說明這種自噬是保護(hù)性的，會削弱GA或其所修飾納米粒子所載化療藥之療效[34]。

褐藻素（fucoxanthin）為昆布的有效成分之一，廖政邦等[35]的實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，褐藻素誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞自噬和凋亡，表現(xiàn)為Beclin-1、LC3蛋白增加及自噬溶酶體的形成，Akt的活化受抑制。3-MA干預(yù)提高凋亡率并促進(jìn)caspase-3活化，提示褐藻素可能通過抑制Akt通路誘導(dǎo)保護(hù)性自噬。

姜黃素（curcumin）是從姜黃、郁金、莪術(shù)等中藥中提取的一種酸性酚類物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。姜黃素誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞凋亡的同時還通過抑制Akt/mTOR誘導(dǎo)自噬，抑制自噬能增強(qiáng)其細(xì)胞毒力。這提示我們，誘導(dǎo)保護(hù)性自噬的藥物需與自噬抑制劑同用才能發(fā)揮更好的療效[36]。

桔梗皂苷-D（platycodin-D）是桔梗總皂苷的主要成分，有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。桔梗皂苷-D誘導(dǎo)BEL-7402和HepG2細(xì)胞凋亡和自噬，可見胞質(zhì)空泡形成、LC3-Ⅱ表達(dá)增加和MDC染色陽性細(xì)胞數(shù)增加。阻斷自噬或ERK和JNK途徑后，凋亡明顯增強(qiáng)，小鼠異位移植瘤體積縮小，說明桔梗皂苷-D誘導(dǎo)保護(hù)性自噬，且與ERK和JNK途徑的激活相關(guān)[37-38]。

β-欖香烯（β-elemene）存在于郁金和莪術(shù)中，它抑制HepG2細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)自噬，并可使HepG2免受無血清饑餓誘導(dǎo)的凋亡。在小鼠H22實(shí)體瘤模型中，β-欖香烯以劑量依賴性降低阿帕替尼的效力，阻斷自噬后細(xì)胞凋亡明顯升高，說明其誘導(dǎo)的自噬抵消了部分細(xì)胞凋亡，使療效大打折扣[39]。

葫蘆素B（cucurbitacin B）是瓜蒂的提取物，有廣泛的抗癌作用。Niu等[40]發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B能抑制BEL-7402細(xì)胞增殖，通過ROS介導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷、凋亡和自噬，MDC染色、LC3-Ⅱ的上調(diào)、ULK1和AKT/mTOR的磷酸化證實(shí)了自噬的發(fā)生。下調(diào)PTEN阻斷自噬后凋亡增強(qiáng)，提示PTEN參與了葫蘆素B誘導(dǎo)的保護(hù)性自噬。

4 總結(jié)與展望

自噬影響腫瘤的形成、增殖、治療反應(yīng)與轉(zhuǎn)移等方面，是腫瘤發(fā)病的核心機(jī)制之一，它扮演著復(fù)雜的角色。在健康細(xì)胞中，自噬清除ROS和炎癥防止惡變，這是其質(zhì)控功能的體現(xiàn)；在腫瘤細(xì)胞中，自噬通過營養(yǎng)循環(huán)支持腫瘤生長，這是其作為生存機(jī)制的體現(xiàn)。自噬或直接起作用，或與凋亡、壞死、炎癥等其他細(xì)胞通路聯(lián)系，共同決定腫瘤的命運(yùn)。中藥對腫瘤自噬的調(diào)控紛繁復(fù)雜，即使同一中藥單體對不同腫瘤類型可有相反的自噬效應(yīng)。中藥調(diào)控自噬的研究仍處于初級階段，明確特定條件下自噬的分子機(jī)制是自噬靶向藥研發(fā)的理論基礎(chǔ)。

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬性死亡是一條可行的抗腫瘤途徑，需注意的是，正常細(xì)胞有一個平穩(wěn)的自噬水平，靶向自噬的治療中，對具體信號分子的選擇是關(guān)鍵，要減少對正常細(xì)胞自噬的影響。另外，誘導(dǎo)凋亡是許多抗癌藥物的共同機(jī)制，自噬與凋亡間有豐富的交叉網(wǎng)，一些藥物誘導(dǎo)的保護(hù)性自噬會削弱凋亡，抑制這些自噬可減輕治療抵抗。相比中藥單體，中藥復(fù)方有更全面的療效也更貼近臨床，但目前對復(fù)方的研究尚少，可通過血清藥理學(xué)方法開展更多復(fù)方研究。中醫(yī)藥經(jīng)自噬調(diào)節(jié)治療腫瘤有廣闊應(yīng)用前景，充分研究后投入臨床定能造福廣大患者。

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（收稿日期：2018-03-26 本文編輯：封 華）