孫慶 魯成龍

【摘要】 臨床上重癥感染嚴(yán)重威脅人類的生命健康，由于抗生素的濫用和誤用，耐藥菌不斷進(jìn)化升級，人類對抗重癥感染依然任重道遠(yuǎn)。傳統(tǒng)認(rèn)為，血小板主要參與機(jī)體的止血、凝血過程及維護(hù)毛細(xì)血管壁的完整，重癥感染引起的血小板減少會增加患者出血的風(fēng)險性。隨著近年來對重癥感染的深入研究，重癥感染中血小板介導(dǎo)的免疫效應(yīng)被逐漸認(rèn)識。此外，中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢越來越引起全世界的關(guān)注，運(yùn)用中醫(yī)中藥治療重癥感染并發(fā)血小板減少愈發(fā)引起重視。本文通過對重癥感染并發(fā)血小板減少的病因病機(jī)、中西醫(yī)治療等做一綜述，為臨床診治提供參考。

【關(guān)鍵詞】 重癥感染； 血小板減少； 病因病機(jī)； 中西醫(yī)結(jié)合治療

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.29.039

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為重癥感染是指致病微生物在機(jī)體內(nèi)生長、繁殖、代謝，引起全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能衰竭而危及生命的感染，主要包括膿毒癥和膿毒癥休克，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在重癥感染患者中血小板減少癥發(fā)生率較高，而血小板進(jìn)行性下降特別是血小板計數(shù)低于20×109/L時提示病情嚴(yán)重，會對生命產(chǎn)生較大威脅[1]。正常人的血小板數(shù)量為（100～300）×109/L，在排除檢測錯誤的前提下，外周血液中血小板計數(shù)<100×109/L，或者與前次測量血小板計數(shù)下降幅度大于50%就可被定義為血小板減少[2]。

與西醫(yī)相比較而言，中醫(yī)學(xué)是建立在古代樸素唯物理論基礎(chǔ)上的，以陰陽五行學(xué)說為主導(dǎo)思想，強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治。中醫(yī)對于感染性疾病的認(rèn)識，經(jīng)歷了一個較為漫長的過程，逐步形成六經(jīng)辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血辨證及三焦辨證等較為豐富的多種辨證理論體系[3]。血小板減少癥在中醫(yī)學(xué)中是指血液不循常道，或上溢口鼻諸竅，或下泄于前后二陰，或滲出于肌膚，所形成的一類出血性疾患，主要包括鼻衄、齒衄、咳血、吐血、便血、尿血、紫斑等病證[4]。

1 西醫(yī)對重癥感染合并血小板減少病因病機(jī)的認(rèn)識

西醫(yī)認(rèn)為引起重癥感染的原因較多，但主要取決于致病微生物和機(jī)體免疫功能互相博弈的結(jié)果[5]。相關(guān)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，重癥感染患者血小板減少的主要原因是非免疫性血小板的破壞[1，6]。重癥感染引起的血小板減少的致病微生物以革蘭陰性菌為多見，如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等。近些年來由真菌、病毒引起的重癥感染并發(fā)血小板減少也有上升的趨勢[7]。Chammard等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少癥。潘美靖等[9]通過觀察并研究100例感染相關(guān)性血小板減少癥患者，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、病毒的感染率明顯比真菌感染高，且細(xì)菌感染主要致病菌為革蘭陰性菌（如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌），并發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染導(dǎo)致的血小板計數(shù)的最低值是最低的，這可能與細(xì)菌直接參與感染后，人體的天然性免疫密切相關(guān)：經(jīng)由Toll樣受體（參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子）激活血小板并使其參與炎癥-免疫反應(yīng)中，提高血小板消耗量。

此外重癥感染患者經(jīng)過藥物治療也會導(dǎo)致血小板計數(shù)的下降。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，藥物所致血小板減少的用藥種類以抗感染藥物居多，約占27.36%。其中又以利福霉素類藥物居首，約占45.24%[10]。Ten Bery等[11]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)哌拉西林常與他唑巴坦用于革蘭陰性桿菌等引起的嚴(yán)重全身性或局部感染的經(jīng)驗(yàn)性治療，與其他的β-內(nèi)酰胺類藥物相比，應(yīng)用哌拉西林引發(fā)血小板減少的危險性會增加

7.4倍[95%CI（1.8，29.6）]。利奈唑胺是一種人工合成的廣譜惡唑烷酮類抗生素，對革蘭陽性球菌，特別是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及耐萬古霉素腸球菌（VRE）具有較高抗菌活性，有關(guān)文獻(xiàn)報道利奈唑胺治療過程中并發(fā)血小板減少癥的發(fā)生率為2.4%～64.4%[12]。

目前西醫(yī)對重癥感染相關(guān)性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制尚不明確，但公認(rèn)的可能機(jī)制主要包括（1）細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物通過免疫途徑激活補(bǔ)體，對血小板產(chǎn)生了破壞作用，而病毒感染會對血小板或者巨核細(xì)胞產(chǎn)生直接破壞[13]；（2）細(xì)菌內(nèi)毒素直接損害血小板，使血小板破壞增多；（3）細(xì)菌內(nèi)毒素以及造血負(fù)調(diào)控因子對骨髓巨核細(xì)胞的抑制，出現(xiàn)巨核細(xì)胞成熟障礙，導(dǎo)致血小板生成率降低；（4）部分患者體內(nèi)出現(xiàn)抗自身血小板抗體，使血小板破壞增多[14]；

（5）重癥感染導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），凝血系統(tǒng)被激活，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而進(jìn)一步激活血小板，造成血小板的消耗；（6）合并噬血細(xì)胞綜合征導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，特別是血小板減少[15]。劉桂斌[16]認(rèn)為，重癥感染患者的體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血小板被細(xì)胞因子等破壞，細(xì)胞因子穿越血管時，血小板被激活并產(chǎn)生瘀滯，且該過程不能逆轉(zhuǎn)，所以血小板不能返回血液，血小板數(shù)量就會逐漸減少，同時會出現(xiàn)明顯的骨髓代償增生反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞增多，出現(xiàn)感染進(jìn)一步加重惡性循環(huán)情況。

2 中醫(yī)對重癥感染合并血小板減少病因病機(jī)的認(rèn)識

中醫(yī)認(rèn)為體內(nèi)陰陽平衡失調(diào)是一切疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。重癥感染合并血小板減少的發(fā)病亦是內(nèi)外因相互作用的結(jié)果，屬于中醫(yī)傷寒、熱病、時疫病、溫病等范疇。文獻(xiàn)[17]研究認(rèn)為，重癥感染合并血小板減少發(fā)病為“病由毒起，熱由毒化”，隨著邪毒的深入，熱邪傷津，血受熏蒸，凝結(jié)瘀塞；毒深熱盛，病入營血，耗血動血而致出血。李俊等[18]認(rèn)為，“急性虛癥”是重癥感染膿毒癥的重要病機(jī)，并貫穿于本病的全過程?！端貑枴ご谭ㄕ摗分芯驮赋觥靶爸鶞?，其氣必虛”，除了可理解為機(jī)體因正氣虛而感受外邪，還包含著外感邪氣時，正氣將因之受損之意。楊榮源等[19]認(rèn)為，本病與《傷寒論》中所論述的太陽蓄血癥相似，太陽表證未解，邪熱隨經(jīng)入腑，熱結(jié)于下焦血分，下焦氣血凝滯不通則出現(xiàn)少腹急結(jié)、脹滿、疼痛等癥狀；上擾心神，則會出現(xiàn)如狂等癥狀。另有認(rèn)為本病多屬于血瘀證，或因“正虛感邪而發(fā)”，或因“邪氣暴盛而突發(fā)”[20]?？偟膩碚f“毒、熱、瘀、虛”是其基本病因病機(jī)。

3 重癥感染合并血小板減少的評估

由于重癥感染引起的血小板減少可能由于某些原因而引起偏差，因此需要排除這些引起偏差的可能情況，如果患者的血液標(biāo)本應(yīng)用了肝素抗凝，或者是沒有在3 h內(nèi)及時送檢，這就有可能導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)假陽性的情況。對于某些需要及時接受大量液體復(fù)蘇的重癥感染患者，如果只是輸注液體而沒有相應(yīng)輸注適量的血小板，則有可能會使血液稀釋，造成血小板計數(shù)下降[21]。部分患者血小板體積的異常會造成全自動血細(xì)胞分析儀的檢測出現(xiàn)誤差，檢驗(yàn)結(jié)果反饋與臨床癥狀嚴(yán)重不符，可經(jīng)手工計數(shù)、涂片復(fù)檢血小板[22]。

對于其他非重癥感染直接引起的血小板減少也應(yīng)該及時地加以診斷和鑒別，例如上文提到的重癥感染患者通過某些抗感染藥物的治療也可能導(dǎo)致血小板計數(shù)的下降。

4 重癥感染合并血小板減少的西醫(yī)治療策略

重癥感染患者可發(fā)生膿毒癥而引發(fā)DIC導(dǎo)致血小板減少，目前普通肝素及低分子肝素已經(jīng)廣泛用于臨床抗凝治療，但是膿毒癥DIC患者在顯性DIC階段因?yàn)榫哂谐鲅獌A向，應(yīng)用肝素會引起出血的風(fēng)險增加，因此并不推薦使用[23]。Hayakawa等[24]研究發(fā)現(xiàn)重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白和抗凝血酶對膿毒癥DIC患者的治療有益。但是國際血栓與止血學(xué)會（ISTH）不推薦抗凝治療，如抗凝血酶（AT）、活化蛋白C和血栓調(diào)節(jié)蛋白，對于有大出血或出血并發(fā)癥危險的患者，應(yīng)考慮使用血小板濃縮液、血漿或凝血因子濃縮液[25]。

血小板減少的主要危害性在于會增加出血的危險，對于可能發(fā)生出血的患者需要進(jìn)行合理的血小板輸注。對此，英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會（British Committee for Standards in Haematology，BCSH）于2017年2月發(fā)布的《血小板輸注指南》指出[26]，在出現(xiàn)以下出血情況時應(yīng)予患者血小板輸注治療，使其血小板計數(shù)維持在一定閾值：（1）發(fā)生非嚴(yán)重的出血時，患者的血小板計數(shù)需維持在>30×109/L；（2）發(fā)生嚴(yán)重出血時，患者的血小板計數(shù)需維持在>50×109/L；（3）發(fā)生致命性出血，如多發(fā)性創(chuàng)傷、腦外傷和自發(fā)性顱內(nèi)出血等時，患者的血小板計數(shù)需維持在>100×109/L。

抗生素使用不合理特別是抗生素的濫用，已經(jīng)成為世界性的問題。不合理使用抗生素會增強(qiáng)細(xì)菌耐藥性甚至失去治療效果，引起諸多不良反應(yīng)，提高醫(yī)療費(fèi)用使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。對重癥感染患者而言，若不及時治療將造成生命危險，因此首先應(yīng)該考慮的是進(jìn)行有效的治療，在尚未取得病原學(xué)證據(jù)之前，可進(jìn)行抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療，同時盡早進(jìn)行病原學(xué)檢查，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的抗生素，以減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。還要考慮感染部位的藥物滲透性，例如發(fā)生顱內(nèi)感染時，應(yīng)選擇針對血腦屏障有較好滲透性的藥物。不能忽視對病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行正確合理的評估，以確定病原菌是感染致病菌還是定植菌，或是標(biāo)本污染所導(dǎo)致，還需遵循降階梯選藥原則[27]。

文獻(xiàn)[15]研究建議重癥感染患者發(fā)生重度血小板減少后，應(yīng)首先控制原發(fā)病，積極選用敏感性強(qiáng)的抗生素控制感染，對于血小板計數(shù)持續(xù)低于20×109/L的患者，常規(guī)給予血小板輸注，以防嚴(yán)重的出血發(fā)生，并排除可能引起血小板減少的藥物。同時給予大劑量的免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）連用2～5 d，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（地塞米松20 mg靜脈注射），并注意去除感染灶，加強(qiáng)營養(yǎng)支持補(bǔ)充蛋白。

5 重癥感染合并血小板減少的中醫(yī)治療

由于“毒、熱、瘀、虛”是其基本病因病機(jī)，治療上以清熱解毒、通腑泄熱、活血化瘀、益氣扶正等遏制病情進(jìn)展。

5.1 清熱解毒法 本病“病由毒起，熱由毒化”，“毒”是起病的基礎(chǔ)和核心。方劑清瘟敗毒飲方由白虎湯、犀角地黃湯、黃連解毒湯三方加減而成，具有清熱解毒、涼血瀉火之功效，主治瘟疫熱毒，氣血兩燔之證。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲對凝血功能障礙有一定的保護(hù)作用，能有效減輕病程中PT、TT、APTT延長和PLT計數(shù)下降[28]。

5.2 活血化瘀法 血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等藥物組成，具有活血化瘀、潰散毒邪、疏通經(jīng)絡(luò)的功效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血必凈能使血小板增生，增強(qiáng)血小板功能，縮短機(jī)體凝血激活時間，抑制患者體內(nèi)過度的炎癥反應(yīng)，降低死亡率[29]。丹紅注射液主要提取自中藥丹參、紅花，有效成分主要為丹參酮、丹參乙酸、紅花黃色素和紅花苷等，主要功效為通脈舒絡(luò)、活血化瘀。李志云等[30]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可改善重癥感染膿毒癥患者凝血狀態(tài)及低灌注缺氧代謝。

5.3 通腑泄熱法 大承氣湯由大黃、芒硝、枳實(shí)和厚樸四味中藥組成，具有下瘀血、破癥瘕、蕩滌腸胃、推陳致新等功效。吳建濃等[31]研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯能夠顯著改善膿毒癥患者PT、TT、APTT的延長和Fg、PLT數(shù)量減少，對凝血功能具有保護(hù)作用。

5.4 益氣扶正法 中醫(yī)理論認(rèn)為氣血相互依存、相互滋生、相互制約。氣虛無力推動血行，血行受阻為瘀，即“因虛致瘀”。因此，益氣扶正顯得尤為重要。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)重癥感染并發(fā)血小板減少的患者在綜合治療的基礎(chǔ)上，加入八珍顆粒，可益氣補(bǔ)血，提高患者免疫力，改善微循環(huán)，促進(jìn)血小板生成，提高治愈率[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液能明顯改善重癥感染膿毒癥患者的凝血功能障礙，減少PLT的過度激活與消耗，改善微循環(huán)，防止病情的進(jìn)一步惡化[33]。

重癥抗感染的治療是一個綜合過程，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，積極治療原發(fā)病，維持各器官系統(tǒng)功能，及早進(jìn)行病原學(xué)檢查，進(jìn)行合理有效的抗生素治療，并且建立耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，加強(qiáng)消毒隔離措施，防止交叉感染。血小板減少是重癥感染的常見臨床并發(fā)癥，感染導(dǎo)致的血小板破壞是重癥感染患者血小板減少的主要原因，針對血小板減少的重癥感染患者，做好臨床綜合評估十分重要，臨床應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)，及時進(jìn)行血小板輸注，避免DIC及出血特別是腦出血的發(fā)生。應(yīng)用中醫(yī)藥應(yīng)根據(jù)患者癥狀、體征、舌脈，四診合參、辨證施治，以清熱解毒、活血化瘀、通腑泄熱、益氣扶正為基本原則，制定個體化的治療方案。

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（收稿日期：2018-05-16） （本文編輯：張爽）