甲氨蝶呤是一種人工合成化合物，為葉酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸（FH2）與二氫葉酸還原酶（DHFR）的結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)可被利用的亞葉酸（FH4）含量，從而影響嘌呤和嘧啶代謝，通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的增殖來(lái)達(dá)到抗炎的作用。2018年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南強(qiáng)調(diào)甲氨蝶呤是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的錨定藥物，可見(jiàn)其在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的地位。

研究表明，甲氨蝶呤能顯著改善所有臨床疾病變量，如關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)量，關(guān)節(jié)功能狀態(tài)、醫(yī)患的總體評(píng)價(jià)（VAS）以及炎癥反應(yīng)物（超敏C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率）等，提高生活質(zhì)量及生存率。

1 不同給藥途徑的優(yōu)劣

甲氨蝶呤主要通過(guò)口服、肌內(nèi)注射和皮下注射三個(gè)途徑給藥?？诜装钡实奈粘潭仍谥委燁?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所用劑量范圍內(nèi)變化很大，口服甲氨蝶呤每周7.5 mg的劑量比15～20 mg的劑量吸收更好。使用更高的劑量時(shí)，生物利用度下降可能更加突出，使用超過(guò)每周25 mg的甲氨蝶呤時(shí)生物利用度下降甚至達(dá)1/3。為了使更多藥物到達(dá)血液，發(fā)揮更佳療效及減少不良反應(yīng)，肌肉注射、皮下注射兩個(gè)途徑更佳，然而國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有普及此類(lèi)型制劑用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。個(gè)案觀察結(jié)果支持皮下給藥或肌內(nèi)注射可避免胃腸道毒等副反應(yīng)，但缺少正式試驗(yàn)比較不同給藥途徑的安全性、耐受性或有效性。

2 甲氨蝶呤最佳治療劑量

由于個(gè)體差異，甲氨蝶呤的毒性副作用無(wú)法預(yù)測(cè)。對(duì)于國(guó)人，在腎功能正常者每周推薦劑量10～15 mg，2018年中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南指出我國(guó)人群小劑量甲氨蝶呤（≤10 mg/周）的不良反應(yīng)輕、長(zhǎng)期耐受性較好。

對(duì)不良反應(yīng)敏感或者老年患者，臨床治療中可從每周甲氨蝶呤7.5 mg起，根據(jù)耐受情況和病情需要增加甲氨蝶呤劑量，可在治療開(kāi)始4周后以每周增量2.5 mg逐步達(dá)到理想劑量。當(dāng)然，對(duì)于年輕、體重較大、病情高度活動(dòng)者，每周起始劑量可以直接達(dá)15 mg。

對(duì)不良反應(yīng)較敏感患者還可以嘗試分次給藥，將甲氨蝶呤單次劑量分成2份，間隔12 h給藥一次，同樣是1 d內(nèi)完成用藥。不僅提高對(duì)不良反應(yīng)的耐受性，還可以提高每次給藥的生物利用度。