楊小溪，魏 玲

(1 桂林醫(yī)學院研究生院，廣西 桂林 541000；2.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院地方干部病房，云南 昆明 650000)

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是工業(yè)化國家人口死亡的最主要原因之一，我國MI發(fā)病率及病死率呈逐漸上升趨勢。雖然目前針對早期急性MI有行之有效的再灌注措施，但存活心肌在重塑過程中難免會喪失部分正常功能。早期心臟重塑是維持心功能的代償適應過程，但是，一旦發(fā)生心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)，心肌僵硬度逐步增加，心室舒張功能逐步減退，引起左心室擴張，心力衰竭，誘發(fā)惡性心律失常，甚至猝死。因此，盡早逆轉MF對防止心功能惡化具有重要意義。本文就目前MI后MF的發(fā)病機制及其防治研究進展進行綜述，旨在為探討MF新的防治方法提供依據(jù)。

1 MI后MF的發(fā)病機制

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)激活RAAS激活后可增加心臟前負荷和后負荷，增加心臟收縮力，是MF的主要促發(fā)因素。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可引起血管收縮，血壓升高，肌成纖維細胞(cadiacmyofibroblasts，CMF)增殖和膠原分泌-降解失衡。在細胞水平上，AngⅡ通過激活包括核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在內(nèi)的多種細胞內(nèi)信號傳導通路，引起促炎細胞因子合成和釋放[1]，并受心肌轉化生長因子-β1(transforming growth factor beat 1，TGF-β1)和白細胞介素-6刺激而表達上調，促進心肌成纖維細胞(cardiac fibroblasts，CF)向CMF分化[2]。AngⅡ還可以誘導原癌基因c-fos、c-myc表達，使心肌細胞內(nèi)DNA、RNA含量增加，蛋白質合成增加，誘發(fā)心肌細胞增殖，促進MF[3]。醛固酮(aldosterone，ALD)可直接進入CF，與細胞質內(nèi)鹽皮質激素受體結合，使CF中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達增加，引起Ⅰ、Ⅲ型膠原聚集，促進膠原蛋白合成。ALD還可上調血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1型(angiotensin Ⅱ receptor antagonist 1，AT1)的密度，促進局部血管緊張素及內(nèi)皮素受體的表達，強化內(nèi)皮素介導的MF效應[4]。

1.2炎癥反應和氧化應激炎癥反應和氧化應激是全身多種疾病所致纖維化的誘導和促進因素[5]。MI早期，缺血、缺氧及大量壞死的心肌細胞等各種致病因素過度激活心肌組織補體系統(tǒng)，誘發(fā)大量炎性細胞向缺血區(qū)聚集浸潤，包括單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞。單核細胞和巨噬細胞釋放多種炎性因子(如趨化因子和促纖維化因子)，這些炎性因子水平異常增高，刺激心臟膠原纖維合成異常增多，最終導致MF[6]。單核巨噬細胞可通過2種途徑參與MI后MF的全過程：經(jīng)典激活型(M1型)通過輔助性T細胞1型依賴的細胞因子和脂多糖等激活，可降解細胞外基質(extracellular matrix，ECM)，并能分泌白細胞介素-1，誘導基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9的表達，促進TGF-β1刺激CMF增殖；替代激活型(M2型)巨噬細胞通過輔助性T細胞2型依賴的細胞因子和糖皮質激素等激活，促進細胞增殖和ECM重建。淋巴細胞中CD4+輔助性T淋巴細胞可通過上調促纖維化細胞因子白細胞介素-4、白細胞介素-13和基質金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)而發(fā)揮作用，也可以刺激心肌CF，使膠原合成增加[7]。

1.3細胞因子

1.3.1TGF-β1TGF-β1刺激CMF的增殖、轉化、遷移，促進ECM蛋白(如膠原蛋白、纖維黏連蛋白)表達并抑制ECM降解，抑制心肌細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞的增殖[8-9]，其有2種作用途徑：(1)Smad2 和Smad3通過TGF-β1受體磷酸化，與Smad4結合，并轉運至具有發(fā)生纖維化基因的細胞核內(nèi)，通過調節(jié)CF的表型來完成纖維化[10]；(2)通過Ⅱ型TGF-β1受體激活下游絲裂原活化蛋白激酶信號傳導，導致多種轉錄因子磷酸化，從而改變它們的活性，通過調節(jié)ECM蛋白以及其他靶基因的表達來完成纖維化[11]。此外，TGF-β1還可與血小板源性生長因子、AngⅡ等形成一個信號網(wǎng)，共同促進MF。因此，TGF-β1信號通路被認為是組織修復和MF中的最后公共通路。

1.3.2肝細胞生長因子(hepatocytegrowthfactor，HGF) HGF是唯一可抑制纖維化的多肽生長因子，具有強大的刺激多類細胞有絲分裂、增殖、遷移和抑制細胞凋亡的效應，可延緩甚至逆轉MF。同時也受其他因素影響，堿性成纖維細胞因子、粒細胞集落刺激因子、血小板源性生長因子及白細胞介素-1等均可促進其表達，而TGF-β1、糖皮質激素等則可抑制其表達。如：HGF可通過磷脂酰肌醇3-激酶和絲裂原活化蛋白激酶通路提高內(nèi)皮性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性，促進一氧化氮(nitric oxide,NO)生成，同時激活MMP-1，還能通過抑制TGF-β1而降低α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平，減少ECM的產(chǎn)生，抑制MF[12]。

1.3.3胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1) IGF-1是一類多功能細胞增殖調控因子，由肝臟、心臟及內(nèi)皮細胞等分泌，受甲狀腺激素、胰島素、生長激素、白細胞介素-1、內(nèi)皮素-1、蛋白激酶C等各種活化因子調節(jié)。IGF-1與IGF結合蛋白結合，激活信號轉導通路(如絲裂原活化蛋白激酶)，促進心肌CF增殖分化[13]。

1.3.4Apelin-13Apelin-13可抑制心肌TGF-β1對CF的刺激，使α-SMA和膠原蛋白水平降低，阻礙心肌CF分化為CMF；還能通過調節(jié)MMP-2/TIMP1，抑制ECM合成，促進心肌ECM成分降解，延緩MF及心室重構。Apelin-13可阻礙Ang Ⅱ誘導膠原蛋白生成，并降低TGF-β1、結締組織生長因子的活性，抑制NF-κB表達，而NF-κB及其介導的信號轉導通路可通過炎癥反應參與MF和ECM重構的過程。Apelin-13能減輕氧化應激和心肌炎癥反應，對心肌細胞凋亡和纖維化有改善作用[14]。

1.3.5半乳糖凝集素3(galactin-3，Gal-3) Gal-3作為一種炎性相關因子，可將靜止的CF轉化為CMF，促使后者分泌基質蛋白(如膠原蛋白、纖維連接蛋白)，啟動纖維化過程。Gal-3可作用于ECM、細胞表面分子和胞內(nèi)糖蛋白，參與細胞黏附、增殖、活化、凋亡及再生；還能與不同的多糖、蛋白配體結合，激發(fā)TIMP和MMP的產(chǎn)生，減少ECM降解從而進一步促進纖維化，并參與心肌中的巨噬細胞、肥大細胞聚集，增加心肌間質、血管周圍纖維化及心肌膠原蛋白沉積[15]。張躍華等[16]研究證實，Gal-3可加重缺血性心功能不全家兔的MF，促進心室重構和心力衰竭的發(fā)生。Gal-3與MF及心力衰竭嚴重程度密切相關，可作為MF的獨立預測因子[17]。

1.3.6微小RNA(microRNA，miRNA) miR是一類由16～22個核苷酸分子組成的單鏈非編碼核苷酸片段，其通過與各類mRNA的3′端非編碼區(qū)結合發(fā)揮作用，在各類蛋白質的轉錄水平進行調控[18]。miR可通過對MF相關信號通路的調控促進或抑制MF的發(fā)生、發(fā)展，不同類型的miR對MF的作用不同[19]，miR-21[20]、miR-34a、miR-503等可促進纖維化發(fā)生，而miR-24、miR-29、miR-30a、miR-150、miR-208a、miR-590等則具有抗纖維化作用。如：miR-21通過激活細胞外信號調節(jié)激酶-絲裂原激活的蛋白激酶信號通路，促使CF活性增加，促進纖維化[21]；而miR-30a過表達能下調心肌梗死后心肌TGF-β1、結締組織生長因子mRNA及蛋白水平，從而減少心肌膠原產(chǎn)生，抑制MF[22]。

1.4氣體信號分子氣體信號分子作為人體重要的內(nèi)源性信息遞質，參與機體許多生理和病理的調節(jié)，介導心血管疾病過程。NO可阻礙血小板聚集和黏附，擴張血管，保護內(nèi)皮細胞；一氧化碳(carbon monoxide,CO)具有抗炎、促進血管擴張、抑制血小板聚集、抗血管平滑肌增殖效應，還可激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，提高NO水平。硫化氫已成為繼NO和CO之后被發(fā)現(xiàn)的第3種氣體信號分子，可調節(jié)氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡和血管新生等過程[23]。丁利等[24]發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病小鼠模型硫氫化鈉(外源性硫化氫供體)治療后，可改善小鼠的血糖、血脂水平，減少p38絲裂原活化蛋白激酶、TGF-β1及Ⅰ型膠原蛋白表達，使心肌間質膠原纖維明顯減少，具有抑制糖尿病小鼠MF的作用。肖婷等[25]研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫通過下調TGF-β1和結締組織生長因子蛋白的表達水平，抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達，改善糖尿病大鼠心肌膠原重構。

1.5自噬自噬是一種高度保守的生理代謝途徑，雙層膜囊泡將其內(nèi)容物運送到溶酶體進行降解[26]。也是細胞進行自體清除的重要方式，在MF發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。自噬的作用有雙重特性，低水平的自噬能降解并清除受損變性的蛋白質、細胞器等一些生物大分子成分，為細胞修復、重建及再生提供原料，實現(xiàn)細胞內(nèi)蛋白質和細胞器再循環(huán)及細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持細胞正常的生理代謝及生理功能[27-28]。自噬還可通過促進血管生成及分解細胞器上的膜脂質為線粒體呼吸作用提供能量，以保護心肌細胞。在心肌缺血和MI時激活自噬就可起到保護作用；但是強烈或持久的自噬則會過度消耗必需蛋白質和正常細胞器，不利于細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，加重了細胞損害，自噬可加重心力衰竭和缺血再灌注損傷患者心肌細胞的損傷程度[29]。因此，可通過對自噬程度的干預來調節(jié)MF程度，這有望成為改善MF及心功能的作用靶點。

2 MF對心臟的不良影響

CF占構成心臟細胞總數(shù)的60%～70%，CF包繞著心肌細胞并與ECM相連接。它擔負著調控合成、分泌多種細胞因子、ECM代謝、介導心肌機械/電信號傳導及血管新生等過程，在維持心臟正常生理功能及心室重構過程中發(fā)揮著重要作用。在病理因素刺激下，CF會發(fā)生表型轉化，活化為心臟CMF。CMF促進ECM合成及MMP表達，CMF還分泌大量的細胞因子和生長因子，作用于心肌組織中的各種靶細胞，促進心室重構[30]。CF生物學性狀和功能的改變對受損心肌組織的修復和心功能的維持有幫助，但其長期效應則導致心肌僵硬度逐步增加，心肌順應性降低，心室收縮及舒張功能減退，冠狀動脈儲備能力下降，并最終導致心力衰竭[31]，嚴重影響患者的生存質量。同時，可使心肌細胞間距增大，阻礙生物電信號的正常傳導，心肌細胞異質性增加，誘發(fā)惡性心律失常甚至猝死[32]。因此，緩解MF，遏制心室重塑的進程，在MI后心力衰竭的治療中尤為重要。

3 MI后MF的治療

3.1羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(humanhydroxymethylglutarylCoA，HMG-CoA)抑制劑HMG-CoA抑制劑(他汀類藥物)除了具有調節(jié)血脂作用外，還具有心血管保護作用，如抗炎、抗血小板聚集、抗血栓形成及穩(wěn)定斑塊等。有研究顯示，阿托伐他汀可逆轉糖尿病心肌病大鼠心肌組織賴氨酰氧化酶的表達，進而調控MMP-2及NF-κB的表達，可直接抑制CF分化、CMFs的增殖和遷移，具有抗MF的作用[33]。陸芳等[34]在治療急性冠狀動脈綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、阿托伐他汀均可有效地降低患者血脂和炎癥反應程度，改善患者心室重構及心肌功能。

3.2血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI) ACEI可預防和逆轉高血壓MF，可能機制為降低循環(huán)和心肌局部的AngⅡ水平，減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽的含量，抑制內(nèi)皮素產(chǎn)生和釋放，促進NO的合成和分泌。楊玉[35]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利可降低高血壓大鼠左心室質量及心質量指數(shù)，改善心肌重構；劉會等[36]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利可部分通過抑制炎癥反應而減輕高鹽誘導的左心室重構。

3.3血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptorblockers，ARB) ARB類藥物可通過阻斷AngⅡ與AT1受體結合，降低心肌AngⅡ水平及AT1受體的親和力，阻斷AngⅡ的致病作用，抑制炎性因子表達，改善血管內(nèi)皮功能，從而逆轉左心室肥厚，改善心功能[37]。研究顯示，氯沙坦可以降低原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)炎性因子(超敏C反應蛋白，白細胞介素-6)水平，降低血漿內(nèi)皮素-1水平，升高NO水平及肱動脈內(nèi)皮舒張功能[38]；氯沙坦治療高血壓心肌肥厚患者3 a，可逆轉心肌肥厚，改善左心室舒張功能，提高左心室射血分數(shù)[39]。

3.4醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑能有效抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達，緩解高血壓引起的MF，改善心室重構[40]；研究顯示，依普利酮通過抑制TGF-β1表達，可抑制AMI大鼠的MF；依普利酮通過促進心肌組織中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白7、Smad2表達，可抑制自發(fā)性高血壓大鼠MF，并可以改善高血壓引起的心肌重構[41]。

3.5吡非尼酮(pirfenidone，PFD) PFD是一種新型多效性吡啶化合物，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用[42]。PFD能通過抑制TGF-β1誘導的大鼠心臟CMFs增殖和膠原蛋白合成，逆轉心室重構進程，改善左心室功能[43]；還能通過抑制TGF-β1誘導的血漿還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4表達發(fā)揮抗肺組織纖維增生作用[44]。

3.6中藥中藥在治療MF方面也具有獨特的療效。研究顯示，芪藶強心膠囊能夠降低MI大鼠MF程度，改善心臟功能，其作用機制可能與調控 TGF-β1/Smad3信號通路相關蛋白有關[45]；麝香酮通過抗炎、抗纖維化、抗凋亡能改善心肌重構和心功能，增強MI小鼠的運動耐力[46]；芪參益氣滴丸通過TGF-β1/Smads信號通路降低MF程度，抑制心室重構；通過減少胞質型磷脂酶A2來抑制炎性因子釋放，減輕炎癥反應；并通過上調Bcl-2基因、下調Bax的表達來抑制細胞凋亡，減輕心肌損傷[47]；以益氣活血立法的黃芪保心湯具有良好的抗心力衰竭作用，其作用機制可能與增強心肌收縮力、抗纖維化、抑制心肌細胞的壞死和凋亡有關[48]。

4 展望

目前，雖然對MI后MF細胞因子及分子機制的研究很多，但是參與MI后MF發(fā)生、發(fā)展過程中的各細胞因子及信號通路之間相互作用尚不明確，需要進一步探討。防止與逆轉MF已是目前MI后治療的重要目的之一。近年來，針對MF的治療新靶點不斷出現(xiàn)，給臨床治療開辟了新的思路。鑒于TGF-β1信號通路在MF發(fā)病機制中的核心作用，目前，研究者期望通過干擾這一途徑，來達到抗纖維化的作用。針對MF的非藥物治療也開展了研究，如鄭曉新等[49]研究發(fā)現(xiàn)，去腎交感神經(jīng)術能抑制MI大鼠MF并改善心肌重構，提高左心室收縮功能，其作用機制除了直接抑制交感神經(jīng)興奮和循環(huán)RAAS系統(tǒng)激活外，可能與其能局部下調心肌TGF-β1的表達進而減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白沉積有關，為未來通過微創(chuàng)手術改善心室重構并改善MI患者預后提供了依據(jù)。miR在心臟的重塑過程中扮演了重要角色，目前，已有許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA 的異常表達(上調或下調)是介導心肌重構的關鍵環(huán)節(jié)之一，這提示在MI治療中以miR為靶點將可能成為新的治療切入點。在機體內(nèi)給予人工合成的miR類似物或寡核苷酸抑制劑可以人為控制miR的表達水平，因此，將來通過人工調控miR可能會調控MF進展。依據(jù)此論點，相信以miR為治療靶點的新方案會給MF的防治開辟新的途徑。

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