王繼芳，魏秀麗

(新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來，隨著新藥的不斷出現(xiàn)和治療技術的提高，AML患者的完全緩解率和長期生存率均有了顯著提高，但是，仍有部分初診患者接受標準誘導緩解治療后不能達到完全緩解，部分完全緩解的患者在后續(xù)的治療過程中出現(xiàn)疾病復發(fā)、難治[1]。因此，應對初診患者給予早期治療反應評估，根據(jù)病情給予雙誘導或再誘導化學治療，對復發(fā)難治患者給予強烈化學治療，爭取能夠再次緩解，使患者達到最佳的治療反應，延長患者的生存時間。目前，關于氟達拉濱雙誘導及再誘導治療早期反應不良及初次誘導失敗AML患者的報道較少。本研究旨在觀察氟達拉濱聯(lián)合阿糖胞苷治療初次誘導早期反應不良、初次誘導失敗及復發(fā)難治AML患者的臨床效果，以期為臨床治療AML提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2011年1月至2016年1月新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的AML患者，納入標準：(1)符合AML診斷標準[2]；(2)初次誘導緩解治療應用常規(guī)的誘導緩解方案，包括標準劑量阿糖胞苷聯(lián)合去甲氧柔紅霉素(IA方案)或標準劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素(DA方案)；(3)初次誘導化學治療后7～10 d復查骨髓，殘留白血病細胞≥10%，或殘留白血病細胞<10%但無增生低下者納入雙誘導組；初次誘導化學治療后21～28 d復查骨髓，白血病細胞≥5%者納入初次誘導失敗組；初治患者2個標準療程治療無效、完全緩解后1 a內(nèi)復發(fā)、2次或多次復發(fā)、髓外白血病持續(xù)存在者納入復發(fā)難治組。排除標準：(1)年齡>60歲；(2)合并嚴重的重要臟器功能異常者。共納入AML患者55例，根據(jù)入組標準分為3組：雙誘導組16例，男9例，女7例，年齡29～53歲，中位年齡43.5歲；初次誘導失敗組15例，男9例，女6例，年齡31～59歲，中位年齡45歲；復發(fā)難治組24例，男14例，女10例，年齡28～56歲，中位年齡45.5歲。3組患者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2治療方法化學治療方案：3組患者均給予氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞治療。具體方案：氟達拉濱(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20059418)30 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055127)1 g·m-2·d-1，靜脈滴注(氟達拉濱應用4 h后開始用藥)，第1～5天。4周為1個療程，治療2個療程后評價療效。

對癥支持治療：隔日監(jiān)測血常規(guī)，每周檢測肝腎心功能，常規(guī)護理，加強漱口、坐浴。中性粒細胞<1×109L-1時給予重組人粒細胞集落刺激因子5 μg·kg-1·d-1，皮下注射，連續(xù)使用，直至中性粒細胞水平降至最低值后再次回升至1×109L-1；血紅蛋白<60 g·L-1時輸注懸浮紅細胞，血小板<20×109L-1時輸注單采血小板，合并感染者給予抗感染治療，出現(xiàn)其他不良反應時給予對癥支持治療。

1.3療效評價按照《血液病診斷和療效標準》[3]進行療效評價：完全緩解(complete remission，CR)：骨髓中白血病細胞≤5%，臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，血象正常，外周血中無白血病細胞。部分緩解(partial remission，PR)：5%<骨髓中白血病細胞≤20%，或臨床癥狀和體征、血象中有1項未達到完全緩解標準；未緩解(none remission，NR)：未達到上述CR和PR標準?？傆行?CR率+PR率。無病生存期(disease free survival，DFS)：從獲得完全緩解至復發(fā)、死亡或最后一次隨訪的時間。總生存期(overall survival，OS)：從診斷至死亡或最后一次隨訪的時間。

1.4統(tǒng)計學處理應用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.13組患者療效比較雙誘導組患者CR 10例，PR 3例，NR 3例，治療總有效率為81.3%(13/16)；初次誘導失敗組患者CR 7例，PR 3例，NR 5例，治療總有效率為66.7%(10/15)；復發(fā)難治組患者CR 3例，PR 5例，NR 16例，治療總有效率為33.3%(8/24)。雙誘導組和初次誘導失敗組患者治療總有效率均顯著高于復發(fā)難治組(χ2=8.839、4.127，P<0.05)，雙誘導組與初次誘導失敗組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.860，P>0.05)。

2.23組患者DFS比較雙誘導組患者中位DFS為29個月，初次誘導失敗組患者中位DFS為21個月，復發(fā)難治組患者中位DFS為10個月；雙誘導組患者DFS顯著長于初次誘導失敗組和復發(fā)難治組(χ2=9.536、33.256，P<0.05)，初次誘導失敗組患者中位DFS顯著長于復發(fā)難治組(χ2=21.077，P<0.05)。

2.33組患者OS比較雙誘導組患者中位OS為40個月，初次誘導失敗組患者中位OS為29個月，復發(fā)難治組患者中位OS為12個月；雙誘導組和初次誘導失敗組患者中位OS顯著長于復發(fā)難治組(χ2=33.686、28.649，P<0.05)，雙誘導組與初次誘導失敗組患者中位OS比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.417，P>0.05)。

3 討論

AML是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。隨著新藥的不斷出現(xiàn)，患者的臨床緩解率逐漸提高。阿糖胞苷屬于抗嘌呤代謝藥物，可影響細胞DNA的合成，從而降低患者體內(nèi)白血病細胞的負荷。標準劑量的阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物是初診的AML患者的誘導緩解方案之一。大多數(shù)患者從標準方案治療中獲益，但是，仍有部分患者初次誘導治療失敗、2個標準誘導方案仍不能完全緩解或完全緩解時間短，成為復發(fā)難治AML，嚴重影響患者的生存時間[4-5]。

蒽環(huán)類藥物首次作用于白血病細胞后殘存的白血病細胞可能被誘導進入細胞周期增殖，對周期特異性藥物變得更為敏感，這一作用在化學治療開始后6～10 d最顯著[6]。因此，初次化學治療后應早期監(jiān)測骨髓，觀察治療反應，并及時調(diào)整治療方案。AML中國診療指南中建議：應在骨髓抑制期(化學治療停止后7～14 d)和恢復期(化學治療停止后21～28 d)復查骨髓，根據(jù)骨髓情況調(diào)整治療方案[7-9]。GRIFFIN等[10]研究認為，化學治療后第14天進行骨髓檢查對需要雙誘導的患者是非常重要的，雙誘導治療后59% 的患者獲得了CR，中位總生存期長達19.07個月。雙誘導方案可以在早期更大程度地清除殘存的白血病細胞，提高CR率，降低難治性白血病的復發(fā)率，改善遠期療效。王敏芳等[11]對初診的AML患者標準誘導方案化學治療后7～10 d復查骨髓，其中15例患者白血病細胞仍>10%的，在應用預激方案(重組人粒細胞刺激因子聯(lián)合小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素或高三尖杉酯堿)進行雙誘導化學治療后，13例患者CR，CR率為86.7%，獲得了較好的預后。

對于初次誘導失敗的患者，目前并無統(tǒng)一的治療建議。但對于此類患者的治療至關重要，如果再次誘導治療患者病情仍未緩解，白血病細胞可能出現(xiàn)耐藥，腫瘤細胞無法控制，急劇增生，治療更為困難，預后極差。應用強烈化學治療方案可能會改善初次誘導失敗患者的不良事件。WEI等[12]應用米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺方案治療44例初次誘導失敗的AML患者，32例獲得完全緩解(72.7%)。王書紅等[13]對19例初治誘導失敗的AML患者應用氟達拉濱聯(lián)合阿糖胞苷和重組人粒細胞刺激因子方案治療，CR率為68.4%，總有效率為78.9%。

對于復發(fā)難治的患者，也需積極尋求更好的治療方案。氟達拉濱屬于作用于S期的DNA復制抑制劑，磷酸化后可抑制DNA連接酶等多種酶的活性，干擾DNA和RNA的合成。阿糖胞苷是一種細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，藥物分子嵌入到DNA的雙鏈中形成復合物，從而影響DNA的功能，具有較強的抗腫瘤活性[14]。氟達拉濱與阿糖胞苷聯(lián)用時二者有明顯的協(xié)同作用，可增加阿糖胞苷活性代謝產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷的攝入量，因此，二者聯(lián)合化學治療為強烈化學治療方案之一。辛柳燕等[15]應用氟達拉濱聯(lián)合阿糖胞苷和重組人粒細胞刺激因子方案治療難治復發(fā)性AML 44例，16例達到CR，10例達PR，總體緩解率59.1%，認為此方案為復發(fā)難治性AML的有效方案之一。

本研究對初次誘導反應不良、初次誘導失敗及復發(fā)難治性患者應用氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療，結(jié)果顯示，雙誘導組和初次誘導失敗組患者總有效率均顯著高于復發(fā)難治組，雙誘導組與初次誘導失敗組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義；雙誘導組患者中位DFS顯著長于初次誘導失敗組和復發(fā)難治組，初次誘導失敗組患者中位DFS顯著長于復發(fā)難治組；雙誘導組和初次誘導失敗組患者中位OS顯著長于復發(fā)難治組，雙誘導組與初次誘導失敗組患者中位OS比較差異無統(tǒng)計學意義。因此，對初次誘導反應不良患者進行雙誘導化學治療、初次誘導失敗患者進行再次誘導緩解化學治療，氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷可作為推薦方案之一。同時，雙誘導組和初次誘導失敗組患者雖然中位OS比較差異無統(tǒng)計學意義，但是雙誘導組患者中位DFS顯著長于初次誘導失敗組，因此，早期對初診患者誘導化學治療后進行骨髓檢測非常重要，對預測預后不良的患者，應盡早調(diào)整化學治療方案。

綜上所述，氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療AML療效顯著，對初次誘導早期反應不良和初次誘導失敗患者的治療效果優(yōu)于復發(fā)難治的患者，及早應用氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療AML可以延長患者的無病生存時間和總體生存時間。

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