李亞芳，谷春會

[1.赤峰學院附屬醫(yī)院(紅山院區(qū))婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；2.內(nèi)蒙古民族大學臨床醫(yī)院·呼倫貝爾市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021000]

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率占婦科惡性腫瘤的第三位，其死亡率和復發(fā)率占第一位[1]。復發(fā)性卵巢癌的治療是目前非常棘手的課題，常見的治療方式有化療、二次腫瘤細胞減滅術、分子靶向治療、放療等，化療是目前主導的治療手段，但臨床緩解率卻很低。通過對患者進行合理客觀的病情評估，制定出好的二線化療方案及多種治療方式聯(lián)合的綜合治療方案是當前的主要任務，本文將主要對復發(fā)性卵巢癌的治療方案進行詳細的論述，希望能為復發(fā)性卵巢癌的治療帶來幫助。

1 概述

1.1定義：復發(fā)性卵巢癌包括復發(fā)和未控，前者是指經(jīng)系統(tǒng)治療后達到臨床緩解，停止治療后6個月以后發(fā)現(xiàn)復發(fā)證據(jù)，后者是指6個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)證據(jù)或治療期間腫瘤持續(xù)存在。

1.2證據(jù)：腫瘤標志物升高、發(fā)現(xiàn)胸腹水、查體或影像學資料發(fā)現(xiàn)包塊、不明原因的腸梗阻中出現(xiàn)1項考慮復發(fā)，出現(xiàn)2項則復發(fā)可能性大，確診復發(fā)的方法是獲得組織學的證據(jù)。

1.3分型：化療敏感型：經(jīng)過以鉑類為基礎的初期化療達到臨床緩解，復發(fā)發(fā)生在6個月以后；化療耐藥型：經(jīng)過以鉑類為基礎的初期化療達到臨床緩解，復發(fā)發(fā)生在6個月以內(nèi)；持續(xù)性卵巢癌：經(jīng)過以鉑類為基礎的初期化療，患者腫瘤細胞有反應或明顯反應，但進一步檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞持續(xù)存在；難治性卵巢癌：患者對以鉑類為基礎的初期化療無效，患者病情穩(wěn)或進展。

2 治療

2.1治療時機：中華醫(yī)學會建議復發(fā)性卵巢癌診斷的金標準是獲得組織學或細胞學的證據(jù)，當卵巢癌患者經(jīng)過規(guī)范治療達到臨床緩解后出現(xiàn)腫瘤標志物升高、胸腹水、查體或影像學資料發(fā)現(xiàn)包塊、不明原因的腸梗阻中的一項或幾項提示卵巢癌復發(fā)[2]。對于治療時機的選擇不同的學者意見不一。目前，絕大多數(shù)臨床醫(yī)生的做法是對卵巢癌患者進行全面檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌復發(fā)的跡象并早期治療而獲得良好的預后，那么就真的是越早期的積極治療患者的預后會越好嗎？一般認為以腫瘤標志物升高為標志的生化復發(fā)要早于臨床復發(fā)約3個月。美國NCCN建議既往未進行輔助化療的卵巢癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物的升高，應進行全面的影像學檢查，并進行腫瘤細胞減滅術；對于既往接受過輔助化療的復發(fā)性卵巢癌患者何時治療懸而未決。有學者認為不應該把生化復發(fā)作為卵巢癌復發(fā)治療的開始，根據(jù)是他們研究表明生化復發(fā)的早期治療與延遲的臨床復發(fā)的晚期治療相比并不能改善患者的預后，過于激進化療造成的嚴重不良反應和復發(fā)給患者帶來的巨大精神心理壓力也將會嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]。另外有研究證實把生化復發(fā)作為治療的開始對于二次腫瘤細胞減滅術有益[4]。綜上所述，一般在出現(xiàn)臨床復發(fā)時進行挽救化療，出現(xiàn)生化復發(fā)時進行二次腫瘤細胞減滅術為宜。

2.2治療前準備：治療前要詳細的復習病史，包括患者初治時的手術病理分期、病理類型、手術的徹底性、殘存病灶的大小及部位、術后輔助治療情況、復發(fā)的時間等。通過以上資料對復發(fā)性卵巢癌患者制定定性、定位、定型的個體化治療方案；著重為患者的生存質(zhì)量考慮，尊重患者及家屬意見，采用姑息性對策而非治療對策。

2.3治療方案：卵巢癌經(jīng)過合理治療后臨床緩解率很高，同樣復發(fā)率也很高。復發(fā)性卵巢癌的治療是一個世界性的難題，目前尚無權威的官方治療方案，臨床工作中應遵照循證醫(yī)學的原則對不同患者實施個體化、多層次的綜合治療。合理的治療方案對于改善患者預后、延長患者無瘤生存期、提高患者的生存率有著積極意義。具體的治療方法包括化療、二次腫瘤細胞減滅術、放療、生物治療等。

2.3.1化療：化療是復發(fā)性卵巢癌的首選治療，鉑類聯(lián)合紫杉醇是國際公認的卵巢癌初治化療的首選方案，經(jīng)過臨床綜合治療達到完全緩解后，患者一旦復發(fā)，就要通過不同的分型制定不同的二線化療方案，在制定二線化療方案時常把鉑類耐藥型卵巢癌、持續(xù)性卵巢癌和難治性卵巢癌看做一組，與鉑類敏感型卵巢癌分開考慮。一般認為：鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌治療后緩解的可能性較大，應積極治療，化療方案可選用與一線化療方案相似的化療方案，也可以選有明確療效的二線化療方案。有充足的證據(jù)證實鉑類敏感復發(fā)卵巢癌患者再次以鉑類為基礎的化療方案的有效性，通常用PFI(含鉑化療結束至再次化療的時間間隔)來預測再次化療達到臨床緩解的可能性大小，通常認為PFI時間越長，再次化療的有效率越高，很早就有研究表明PFI<6個月時，鉑類為基礎再治有效率僅為10%，給予6個月至12個月之間者為20%～30%，大于12個月者則高達60%[5]，有學者甚至認為對于PFI大于12月的孤立病灶可以同初發(fā)卵巢癌一樣行手術和化療相結合的治療方案。對于非鉑類敏感型復發(fā)型卵巢癌則選用目前較為明確的二線化療方案，其具體方案、給藥途徑等還要取決于既往化療方案、用藥途徑及不同化療方案不良反應制造個體化的治療方案?？晒┻x擇的二線化療方案較多，常見的二線化療藥物有多西他賽、伊立替康、吉他西濱、多柔比星脂質(zhì)體、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、足葉乙甙等。近年來國內(nèi)外學者進行了較多的研究，旨在得出明確有效的治療復發(fā)性卵巢癌的化療方案，夏俊賢等比較了三種二線化療藥物與順鉑結合治療復發(fā)性卵巢癌的療效，得出的結論是吉西他濱、伊立替康、多西他賽與順鉑聯(lián)合治療復發(fā)性卵巢癌的療效相當，毒副反應均可以耐受，吉西他濱組骨髓抑制較為明顯，伊立替康組腹瀉發(fā)生率較高，多西他賽組脫發(fā)更明顯[6]；其他有效的二線化療方案還有吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合奈達鉑、洛鉑聯(lián)合培美曲塞等[7-9]。CT引導下腹腔內(nèi)穿刺注射順鉑治療復發(fā)性卵巢癌是近年來研究的一個新技術，有學者研究表明該技術治療復發(fā)性卵巢癌療效確切，且與傳統(tǒng)方法相比不良反應較少，創(chuàng)傷小，可重復性強，值得臨床推廣[10]。有研究表明單藥靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療較傳統(tǒng)化療具有優(yōu)勢，表現(xiàn)在療效明顯，不良反應少，耐受性好[11]。近年來誕生的白蛋白結合型紫杉醇和貝伐單抗為復發(fā)性卵巢癌的治療再次帶來了希望，前者是納米顆粒紫杉醇新劑型，其藥代動力學呈線性關系；貝伐單抗是一種人鼠嵌合型抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，抑制血管形成和腫瘤的生長。曾靖等通過查閱外國文獻得出的結論是：白蛋白結合型紫杉醇單藥治療耐藥型及敏感型復發(fā)性卵巢癌療效明顯，不良反應可以耐受；白蛋白結合型紫杉醇+貝伐單抗二者結合治療持續(xù)性卵巢癌和難治性卵巢癌可以收到滿意的療效[12]，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院溫灝等的研究支持上述觀點[13]，然而美國NCCN不建議貝伐單抗作為與化療有藥物聯(lián)合使用的常規(guī)藥物，其臨床應用前景可能需要更加深入的研究和考證 。

2.3.2二次腫瘤細胞減滅術：二次腫瘤細胞減滅術在復發(fā)性卵巢癌治療多為經(jīng)驗性治療，目前我國婦科腫瘤學組認為以下情況經(jīng)充分評估患者病情后應積極實施二次腫瘤細胞減滅術：早期卵巢上皮性癌復發(fā)、交界性腫瘤復發(fā)；惡性生殖細胞腫瘤復發(fā)；性索間質(zhì)腫瘤復發(fā)。二次腫瘤細胞減滅術的臨床意義存在爭議，有學者研究表明與單純補救化療相比二次腫瘤細胞減滅術聯(lián)合化療能夠延長復發(fā)性卵巢癌患者的生存期及無進展生存期，認為成功的二次腫瘤細胞減滅術對于復發(fā)性卵巢癌治療存在積極意義，但其研究同時表明二次腫瘤細胞減滅術對于生存質(zhì)量上影響不大[14]；反對者首先認為二次腫瘤細胞減滅術常會由于粘連嚴重損傷盆腹腔重要臟器，還會使患者因營養(yǎng)不良及免疫力低下造成術后傷口感染、腸梗阻等并發(fā)癥，將嚴重影響患者的生存質(zhì)量；其次其研究結論是二次腫瘤細胞減滅術不能延長患者的生存期，故認為二次腫瘤細胞減滅術臨床意義不大[15-16]。事實上二次腫瘤細胞減滅術并非適合所有類型的復發(fā)性卵巢癌的治療，有學者[17]總結認為以下情況較適合行二次腫瘤細胞減滅術：滿意的初次腫瘤細胞減滅術、鉑類化療敏感型、單一復發(fā)病灶或多發(fā)病灶估計可切凈者、無手術禁忌、無不可切除的腹腔外或肝轉(zhuǎn)移病灶。全身狀況良好。相信如果能制定嚴格的納入標準和充分的術前評估，二次腫瘤細胞減滅術會為復發(fā)性卵巢癌的治療帶來益處。

2.3.3放療：放療也是復發(fā)性卵巢癌的主要治療方式之一，主要用于晚期卵巢癌患者局部未控或單個轉(zhuǎn)移或復發(fā)病灶不能手術且化療耐藥，放療的目的就是姑息性治療，延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。常見的放療方法包括外照射、腔內(nèi)照射、外照射+腔內(nèi)照射、腹腔放射性核素治療等。有學者研究表明復發(fā)性卵巢上皮癌對放射線敏感，放療是復發(fā)性卵巢癌的重要治療手段[18]。

2.3.4生物治療：是指通過各種生物制劑和療法治療復發(fā)性卵巢癌，是常見的輔助療法之一，其臨床療效有待于進一步的研究。具體包括：各種細胞因子、單克隆抗體、酶和肽類，體細胞療法，免疫治療，基因治療等。

3 展望

復發(fā)性卵巢癌的治療是婦科惡性腫瘤中一個非常棘手的問題，隨診廣大專家學者的不斷努力，治療復發(fā)性卵巢癌的新技術、新藥物層出不窮，近年來復發(fā)性卵巢癌患者的預后較前已經(jīng)得到明顯改善，相信在不遠的未來復發(fā)性卵巢癌將會被逐漸攻克，將會是復發(fā)性卵巢癌患者的生存質(zhì)量得到明顯的提高。

[1] 陳 魯，朱筧青.卵巢癌的鞏固治療[J].國外醫(yī)學：婦產(chǎn)科學分冊，2006，33(2)：135.

[2] García-Velloso M J，Jurado M，Ceamanos C，et al. Diagnostic accuracy of FDG PET in the follow-up of platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma[J].European Journal of Nuclear Medicine & Molecular Imaging，2007，34(9):1396.

[3] Rustin G，Van d B M，Griffin C，et al.Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer[J].Lancet，2011，377(9763):380.

[4] Tanner E J，Chi D S，Eisenhauer E L，et al.Surveillance for the detection of recurrent ovarian cancer：survival impact or lead-time bias?[J].Gynecologic Oncology，2010，117(2):336.

[5] Polyzos A，Tsavaris N，Kosmas C，et al.Second-line chemotherapy with cisplatin-ifosfamide in patients with ovarian cancer previously treated with carboplatin-cyclophosphamide[J]. Journal of Chemotherapy，1999，11(2):144.

[6] 夏俊賢，陳敬華，田忠凱，等.3種不同化療方案二線治療復發(fā)性卵巢癌的對比研究.腫瘤基礎與臨床，2013,26(3)：210.

[7] 孫 罡.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期復發(fā)性卵巢癌的臨床療效.中國醫(yī)藥指南.2013,11(7)：239.

[8] 李燕華，張 兢，劉紅麗，等.吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療復發(fā)性上皮性卵巢癌的療效觀察[J].解剖與臨床，2013,18(6):499.

[9] 傅亞均，曾雪影，王以容，等.洛鉑聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱對復發(fā)性晚期卵巢癌的近期療效比較,西南國防醫(yī)藥，2014,24(1)：53.

[10] 徐紅梅，高立明，李 平，等.CT引導下經(jīng)皮穿刺囊內(nèi)灌注順鉑治療復發(fā)性卵巢癌療效觀察.山東醫(yī)藥,2014,54(22):55.

[11] 蘇 靜.老年復發(fā)卵巢癌靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療的療效觀察[J].中國醫(yī)藥向?qū)В?014，12(13)：280.

[12] 曾 靖，張 蓉.白蛋白結合型紫杉醇在婦科腫瘤中的研究進展[J].國際婦產(chǎn)科學雜志，2014，41(3)：232.

[13] 溫 灝，吳小華.白蛋白結合型紫杉醇治療復發(fā)性上皮性卵巢癌及原發(fā)性腹膜癌的回顧性研究[J].臨床腫瘤學雜志，2013,18(12):1127.

[14] 谷文飛，樊 楊，寧辛珠.復發(fā)性卵巢癌兩種治療方法的預后分析[J].寧夏醫(yī)學雜志，2013，35(2)：178.

[15] 戴 凌，崔 英.再次腫瘤細胞減滅術在復發(fā)性卵巢癌治療中的應用[J].實用癌癥雜志，2003,18(6)：670.

[16] Galaal K，Naik R，Bristow RE， et al. Cytoreductive surgery plus chemotherapy versus chemotherapy alone for recurrent epithelial ovarian cancer[J].Cochrane Database SystRev，2010，16(6)：CD007822.

[17] Morris M，Gershenson D M，Wharton J T，et al.Secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer[J].Gynecologic Oncology，1989，34(3):334.

[18] 湯 潔，蔡樹模，黃 嘯，等.復發(fā)性卵巢癌的化放療研究[J].腫瘤，2007,27(18):638.