方菁，葉蔚

1.浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.杭州市中醫(yī)院消化科，浙江 杭州 310007

慢性胰腺炎(Chronic Pancreatitis，CP)是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的上腹部疼痛和胰腺內(nèi)外分泌功能不全。胰腺纖維化是CP的典型病理特征，也是胰腺癌的重要危險因素之一。胰腺星狀細胞(PSC)是胰腺纖維化過程中的核心細胞，胰腺細胞外基質(ECM)合成和降解失調(diào)是胰腺纖維化過程中的關鍵環(huán)節(jié)。在慢性胰腺損傷過程中，多種促炎細胞因子、趨化因子等激活PSCs，活化的PSCs不斷增殖，合成大量的ECM，使ECM合成大于降解，引起ECM過度沉積，最終導致胰腺纖維化。該過程涉及多種信號通路，主要包括轉化生長因子β/Smad蛋白途徑(TGF-β/Smad)、絲裂原活化蛋白途徑(MAPK)、核因子-κB途徑(NF-κB)、Janus激酶/信號轉導與轉錄激活因子途徑(JAK/STAT)、Hedgehog信號通路(Hh)等。CP嚴重影響患者的生存質量，中醫(yī)藥治療本病表現(xiàn)出療效佳、復發(fā)率低、毒副作用小等優(yōu)勢，是臨床治療的良好切入點，值得深入探究?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外涉及胰腺纖維化的關鍵信號通路及中醫(yī)藥治療胰腺纖維化的相關實驗研究作一概述，為尋找有效的干預途徑以防治胰腺纖維化提供新思路。

1 TGF-β/Smad信號通路

1.1 TGF-β/Smad信號通路簡介 TGF-β是調(diào)節(jié)多種生理過程的基礎信號蛋白，在細胞增殖、分化、凋亡和ECM合成中起重要作用，其受體包括Ⅰ型受體(TβRⅠ)、Ⅱ型受體(TβRⅡ)和Ⅲ型受體(TβRⅢ)三種。TGF-β通過結合特異性受體介導其下游信號轉導，并引發(fā)幾種Smad蛋白的激活，以作為從受體到細胞核的主要信號轉錄物。Smads蛋白在將TβR衍生信號從細胞質轉導入細胞核的過程中起關鍵作用，根據(jù)其結構和功能可以分為三類：受體型Smads(RSmads，包括 Smad2、Smad3)、協(xié)同型 Smads(Co-Smads，即 Smad4)和抑制型 Smads(I-Smads，包括Smad6、Smad7)。TGF-β1 首先與 TβRⅡ結合，TβRⅡ發(fā)生自身磷酸化，隨即TGF-β1構象發(fā)生改變，并與TβRⅠ結合形成TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ三聚體復合物，并使TβRⅠ磷酸化，將信號傳導給下游的Smad2/3蛋白，Smad2/3被磷酸化后與Smad4蛋白結合形成異源寡聚合物，進入核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉錄。而Smad7通過MH2結構域與Smad4競爭結合R-Smads，以發(fā)揮其負調(diào)控作用[1]。

1.2 TGF-β/Smad信號通路與胰腺纖維化的相關性研究 TGF-β1作為最有效和廣泛存在的促纖維化因子，以自分泌和旁分泌的形式在PSCs的激活和ECM的沉積中起著重要作用。在TGF-β1處理后的大鼠PSCs中，可見Smad3表達升高、Smad7表達下降，提示TGF-β1可以促進Smad3的表達，抑制Smad7的表達[2]。Smad7是拮抗TGF-β信號傳導的抑制性蛋白，He J等[3]采用Smad7轉基因小鼠以雨蛙素腹腔注射方式建立CP模型，發(fā)現(xiàn)轉基因小鼠的胰腺組織中Smad7蛋白表達相比于野生型小鼠顯著上調(diào)，胰腺纖維化程度明顯減輕，證實了Smad7的大量表達能夠抑制胰腺纖維化的形成。反之，Smad7的缺失導致慢性胰腺炎更嚴重的損傷，Li X等[4]通過在Smad7外顯子-I缺失的小鼠中重復給予雨蛙素誘導慢性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)Smad7突變體小鼠的CP誘導反應更嚴重，炎癥細胞、間充質細胞和肌成纖維細胞數(shù)量明顯增多，胰腺中ECM的沉積更明顯。因此，Smad7被認為是胰腺抗纖維化治療有希望的靶點。

1.3 中醫(yī)藥對TGF-β/Smad信號通路的相關性研究近年來，許多專家學者對中醫(yī)藥影響TGF-β/Smad信號通路以作用于胰腺纖維化做了大量的實驗研究，并取得了一定的成果。Xu M等[5]通過從SD雄性大鼠中提取PSCs，分離、鑒定、體外培養(yǎng)及傳代后將PSCs分為對照組、丹酚酸B(丹參的主要提取物)組和不同濃度的濱蒿內(nèi)酯(茵陳的主要提取物)組；結果顯示相較于對照組，實驗組TGF-β和P-Smad2/3的表達水平明顯下調(diào)，Smad7的表達水平升高，提示濱蒿內(nèi)酯和丹酚酸B通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑抑制PSCs的激活，減輕纖維化。氧化苦參堿是中藥苦參的提取物，陳凱等[6]研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以降低TGF-β1刺激的LTC-14細胞中Smad2、3、4蛋白的表達，升高Smad7蛋白表達。許小凡等[7]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯治療組血清淀粉酶和透明質酸含量較模型組明顯降低，TβRⅠ、Smad2/3及TIMP-1表達水平下降，Smad7和MMP-1表達升高，顯示大柴胡湯通過抑制TGF-β/Smad信號通路的活化，調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1的平衡，進而阻止和逆轉胰腺纖維化進程。

2 MAPK信號通路

2.1 MAPK信號通路簡介 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通道是真核細胞信號傳遞的重要途徑之一。MAPK被激活后可以磷酸化各種底物蛋白，包括位于細胞核或細胞漿內(nèi)的轉錄因子和酶，通過三級激酶級聯(lián)反應的方式將細胞外信號逐級放大傳至細胞核內(nèi)，直接或間接地調(diào)控基因表達，影響細胞的分化、增殖、遷移和凋亡。目前研究較詳盡的有ERK1/2、JNK、p38 MAPK三條信號轉導通路。ERK1/2的經(jīng)典信號轉導通路為Ras-Raf-MEK-ERK，細胞外因子對ERK1/2的活化始于對Ras的激活，被激活的Ras進一步活化Raf，進而磷酸化激活MEK1/2，MEK1/2高度選擇性活化ERK1/2，作用于下游的轉錄因子，從而發(fā)揮生物學效應。JNK信號通路級聯(lián)反應大致為：細胞因子、生長因子、環(huán)境應激→生發(fā)中心激酶→MEKK1→MKK4/7→JNK→細胞增殖、分化、凋亡等[8]。p38 MAPK亦通過典型的三級激酶級聯(lián)反應磷酸化激活，進入細胞核后激活多種轉錄因子，進而調(diào)節(jié)各種細胞因子的表達及細胞凋亡。

2.2 MAPK信號通路與胰腺纖維化的相關性研究MAPK途徑是調(diào)控CP慢性炎癥和纖維化進展的另一主要途徑。已有臨床研究顯示，CP患者外周血單個核細胞中的P-p38 MAPK顯著高于正常組，提示p38 MAPK的磷酸化程度與CP關系密切[9]。王東盛等[10]采用胰管內(nèi)注射2%三硝基苯磺酸復制大鼠胰腺纖維化模型，通過免疫組化技術檢測到α-SMA、P-ERK1和P-ERK2在模型組的表達均強于對照組，且α-SMA與磷酸化的ERK1/2定量分析成正相關，提示ERK1/2信號傳導通路在胰腺纖維化中起重要的調(diào)控作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK抑制劑[11]和MEK抑制劑[12]均可以減輕雨蛙肽誘導的胰腺炎癥損傷和纖維化，證實了MAPK信號通路在胰腺纖維化過程中起重要調(diào)控作用。

2.3 中醫(yī)藥對MAPK信號通路的相關性研究 和解利濕方制劑是源自《傷寒論》的柴胡桂枝湯與茵陳蒿湯的合方。張?zhí)炝岬萚13]通過酒精飲食結合脂多糖的方式建立大鼠酒精性慢性胰腺炎(ACP)的模型，探討和解利濕方對ACP大鼠胰腺纖維化病變及相關通路蛋白的影響；發(fā)現(xiàn)和解利濕方能明顯改善ACP大鼠胰腺纖維化程度，在降低TGF-β1、Smad2/3蛋白表達水平的同時，也能降低ERK1蛋白的表達并且抑制ERK1/2的活化。有實驗研究大柴胡湯對DBTC聯(lián)合乙醇誘導的小鼠CP的治療機制時發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯可以明顯降低胰腺組織中P-ERK、P-JNK蛋白表達水平[14]。以上研究提示和解利濕方和大柴胡湯均可能通過抑制MAPK信號通路發(fā)揮其在CP中的抗纖維化作用。

3 NF-κB信號通路

3.1 NF-κB信號通路簡介 NF-κB是一種誘導型轉錄因子家族，其在免疫系統(tǒng)中起著多種進化上保守的作用。NF-κB家族由5個相關的亞蛋白組成，包括p50(NF-κB1)、 p52(NF-κB2)、 p65(RelA)、 RelB 和c-Rel(Rel)，并以能夠結合DNA的同源或異質二聚體的形式存在于細胞質中。κB蛋白抑制劑(IκB)家族，是NF-κB的調(diào)節(jié)因子。IκB蛋白由IκB激酶(IKKs)磷酸化激活，IKKs包括IKKα、IKKβ和IKKγ(NEMO)。除了磷酸化作用外，IKKα和IKKβ還可以通過NF-κB蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)NF-κB應答，并且通過異源信號通路介導串擾[15]。NF-κB的經(jīng)典信號通路為：NF-κB二聚體由p65或c-Rel和p50構成，在正常情況下，NF-κB二聚體主要存在于細胞質，與抑制蛋白IκBα結合形成復合物，處于靜息狀態(tài)。當受到細胞外信號刺激時，IKKβ被激活，磷酸化與p65/p50二聚體結合的IκBα，通過蛋白酶體信號降解 IκBα，并隨之釋放 NF-κB，NF-κB被激活后進入細胞核發(fā)揮其轉錄作用。

3.2 NF-κB信號通路與胰腺纖維化的相關性研究已有研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食誘導的胰腺纖維化大鼠胰腺組織中NF-κB/p65 mRNA和由NF-κB直接調(diào)節(jié)的ICAM-1和TNF-αmRNA的表達均較對照組明顯上調(diào)[16]。Huang H等[17]通過使用p65亞基和活性IKK2亞基的轉基因小鼠以模擬NF-κB的組成型激活，結果發(fā)現(xiàn)p65的轉基因表達增加了NF-κB活性和雨蛙素誘導的急慢性胰腺炎的嚴重程度；活動性IKK2的特異性表達誘導胰腺炎，持續(xù)3月的IKK2表達導致所有小鼠出現(xiàn)炎性細胞浸潤、腺泡細胞萎縮和纖維化的組織學征象。以上實驗結果表明：NF-κB途徑的激活直接增加了CP的嚴重程度，并導致纖維化的增加。但也有相反的結論，如Li N等[18]在胰腺特異性IKKα缺失的小鼠中發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細胞的損傷、炎癥和纖維化，導致自發(fā)性和進展性胰腺炎，其機制可能與IKKα通過與ATG16L2的相互作用來削弱自噬蛋白降解以維持胰腺腺泡細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面的作用有關。NF-κB看似矛盾的作用是由于其在誘導炎癥的發(fā)生和維持組織完整性方面發(fā)揮關鍵而不同的功能。越來越多的學者認識到，NF-κB信號通路在炎癥和和胰腺纖維化中發(fā)展過程中起重要作用，因此NF-κB信號傳導是改善胰腺組織炎癥和纖維化的治療靶標。

3.3 中醫(yī)藥對NF-κB信號通路的相關性研究 有研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散能夠降低CP大鼠胰腺中NF-κB表達和TNF-α mRNA水平，且呈一定劑量依賴性[19]。陳軼等[20]發(fā)現(xiàn)胰泰復方(人參、白術、柴胡、紅花、甘草)可明顯抑制由L-精氨酸誘導的CP胰腺組織中NF-κB及IL-6的陽性表達，對胰腺纖維化具有明顯的治療作用。大黃酸、大黃素、姜黃素和白藜蘆醇是常用中藥的有效成分，都屬于酚類化合物。Lin Z等[21]通過培養(yǎng)大鼠胰腺星狀細胞系LTC-14，檢測到TGF-β刺激后用上述酚類化合物處理的LTC-14細胞中纖維化絲Acta2、Ⅰ型膠原、FN和α-SMA表達水平被顯著抑制，NF-κB的核表達也明顯降低；表明大黃酸、大黃素、姜黃素和白藜蘆醇的抗胰腺纖維化作用機制主要與抑制NF-κB信號通路的活化有關，上述提及的四種酚類化合物可作為治療或緩解胰腺纖維化或PSC相關疾病的潛在抗纖維化劑。榮亞梅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿在脂多糖誘導的胰腺纖維化中通過減少NF-κB mRNA和蛋白的表達，抑制NF-κB向核內(nèi)易位來發(fā)揮抗纖維化的作用。

4 JAK/STAT信號通路

4.1 JAK/STAT信號通路簡介 JAK/STAT信號通路主要由酪氨酸激酶相關受體(RTK)、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT三個成分組成。酪氨酸激酶相關受體主要分為Ⅰ型受體家族和Ⅱ型受體家族，受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結合位點。JAKs激酶是一類非受體酪氨酸激酶，主要由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成，它們在結構上有7個JAK同源結構域。STATs是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結合的的胞質蛋白，是JAKs的下游底物。JAK/STAT信號轉導的過程為：PDGF、TNF-α、IL和IFN等細胞因子與細胞膜上相應的酪氨酸激酶受體結合，引起RTK二聚化，使相關JAK自身磷酸化而被活化；激活的JAK能夠使結合的受體酪氨酸殘基磷酸化，促進胞質中含有SH2結構域的STAT蛋白募集和磷酸化，隨后激活的STAT從受體上解離下來，并以二聚體的形式進入細胞核，識別特定的啟動子區(qū)域并與之結合，調(diào)控相關基因的轉錄[23]。

4.2 JAK/STAT信號通路與胰腺纖維化的相關性研究JAK/STAT信號通路與胰腺纖維化的發(fā)病機制密切相關，在纖維化過程中PSCs的增殖可由STAT3介導。導入外源性結締組織生長因子(CTGF)不僅可以促進PSC的增殖及ECM的合成，還能提高STAT3磷酸化水平及 TGF-β、MMP9和 TIMP2的轉錄水平[24]。Komar HM等[25]使用原代永生化 PSCs來檢測JAK/STAT通路的抑制在體外的影響，發(fā)現(xiàn)用JAK1/2抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)處理過的PSCs中STAT3磷酸化減少，α-SMA表達亦減少；同時使用具有良好表征的雨蛙素誘導的CP小鼠模型用于評估JAK1/2抑制劑在體內(nèi)的治療功效，發(fā)現(xiàn)魯索替尼可以減輕CP小鼠炎癥和纖維化的嚴重程度。這些結果表明JAK/STAT途徑在PSC增殖和激活中起著重要作用，JAK/STAT信號通路的靶向治療可能成為CP有希望的治療策略。

4.3 中醫(yī)藥對JAK/STAT信號通路的相關性研究有實驗表明，大柴胡湯灌胃治療對使用L-精氨酸腹腔注射誘導的小鼠CP模型具有良好的治療效果；與模型組比較，大柴胡湯治療組血清中的IL-6、胰腺組織中IL-6的基因表達及STAT3蛋白的磷酸化水平均明顯降低，提示大柴胡湯可通過調(diào)控IL-6/STAT3信號通路減輕胰腺炎癥及纖維化水平[26]。目前中醫(yī)藥通過JAK/STAT信號通路對肝纖維化和腎纖維化的抑制有一定的研究，但對胰腺纖維化中JAK/STAT信號通路的研究較少，因此需要進一步深入研究。

5 Hh信號通路

5.1 Hh信號簡介 Hh信號蛋白分子包括三種配體(Shh、Ihh和 Dhh)、兩種跨膜受體蛋白(Ptch1和Ptch2)、一種信號轉導因子Smo和三種轉錄因子(Gli1，Gli2和Gli3)。正常情況下，Hh配體蛋白缺失，跨膜受體Ptch1和Smo結合組成跨膜受體蛋白復合物，Smo的活性被抑制，阻止下游信號的轉導。Hh配體蛋白的激活是信號級聯(lián)反應中的起始事件。有活性的Hh蛋白與Ptch1結合，Ptch1對Smo的抑制作用解除，Smo易位到細胞質中并發(fā)生自體磷酸化，隨之Gli被激活從Smo中釋放并轉移到細胞核中，誘導靶基因的轉錄[27]。

5.2 Hh信號與胰腺纖維化的相關性研究 最近研究表明，Hh信號傳導的激活參與上皮-間質轉化和ECM的過度沉積，在多種類型組織的纖維化過程中發(fā)揮重要作用。靜息狀態(tài)的Hh信號是胰腺適當分化和發(fā)育的關鍵通路。然而，在纖維化胰腺疾病中信號通常被重新激活。有研究發(fā)現(xiàn)，旁分泌的Hh信號激活了胰腺組織中肌成纖維細胞并導致其增殖，并誘導產(chǎn)生MMP[28]。另有實驗結果顯示，SHh、Gli1在胰腺組織中的表達與胰腺纖維化程度呈正相關，表明SHh/Gli1信號傳導通路是胰腺纖維化發(fā)病機制中不可缺少的調(diào)節(jié)因子[29]。

5.3 中醫(yī)藥對Hh信號通路的相關性研究 已有體內(nèi)體外實驗研究證實了大黃酸具有抗纖維化作用。如Tsang SW等[29]發(fā)現(xiàn)大黃酸可以抑制雨蛙素誘導的CP小鼠模型中胰腺α-SMA、FN1、COL I-α1和Shh的表達，從而改善CP胰腺纖維化的嚴重程度，提示其機制可能與抑制Shh/GLi1信號傳導通路有關。

6 小結與展望

胰腺纖維化的形成涉及多種信號通路，各個信號通路之間存在交互作用，同一中藥可以作用于多種信號通路，中醫(yī)藥對胰腺纖維化的作用機制研究最多的是TGF-β/Smad信號通路。目前胰腺纖維化的實驗研究已取得了一定進展，但對中醫(yī)藥作用機制的研究往往限于特定的一條信號通路，或者是某一信號通路的一個或幾個目的基因，對完整信號通路的上下游調(diào)節(jié)因子的研究較少，尚未全面系統(tǒng)地研究其作用機制。因此，從多角度、多方面不斷加深對胰腺纖維化的認識，運用中醫(yī)藥干預胰腺纖維化信號通路，可為靶向治療慢性胰腺炎提供新的治療思路。

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