劉毅 熊安吉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都610041)

自身免疫性疾病種類繁多，雖然發(fā)病機(jī)制都存在有不同程度的免疫異常，但是具體參與的免疫類型或者免疫細(xì)胞卻不盡相同，這就導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化，異質(zhì)性明顯。而目前治療自身免疫性疾病的主要藥物還是以激素和免疫抑制劑為主，副作用大，并且無(wú)法根治，病情反復(fù)。近年來(lái)，由于干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)明顯，如安全、治療材料來(lái)源充足、治療疾病范圍廣闊等，因此國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞治療發(fā)展迅速，干細(xì)胞在特定的環(huán)境下，可以分化為特定的細(xì)胞，去修復(fù)不可再生的死亡和受損傷的細(xì)胞，達(dá)到治療疾病的效果。狼瘡腎炎和銀屑病是由于免疫紊亂導(dǎo)致的組織細(xì)胞損傷，干細(xì)胞不僅可以修復(fù)損傷的細(xì)胞，還可以對(duì)發(fā)病機(jī)制的免疫紊亂進(jìn)行干預(yù)，銀屑病更是存在表皮干細(xì)胞明顯異常，因此干細(xì)胞移植治療狼瘡腎炎和銀屑病優(yōu)勢(shì)明顯。截止目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)干細(xì)胞產(chǎn)品上市用于自身免疫性疾病，但是關(guān)于干細(xì)胞治療狼瘡腎炎和銀屑病的臨床研究和個(gè)案報(bào)道廣泛，且療效穩(wěn)定。因此，本文就干細(xì)胞產(chǎn)品治療狼瘡腎炎及銀屑病的現(xiàn)狀和前景做一述評(píng)。

1 干細(xì)胞治療狼瘡腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中有60%的患者都有腎臟受累，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者一旦并發(fā)狼瘡腎炎，死亡率明顯增加[1]。目前糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑仍然是狼瘡腎炎患者的主要治療藥物[2]，但是仍然有20%的狼瘡腎炎患者對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑均無(wú)效果[3]，長(zhǎng)期使用免疫抑制劑毒副作用明顯，比如卵巢功能衰竭、繼發(fā)感染和繼發(fā)惡性腫瘤等[4]。異體干細(xì)胞移植治療狼瘡腎炎因其毒副作用小而發(fā)展迅速。干細(xì)胞移植治療狼瘡腎炎的原理是什么呢？有研究顯示，在小鼠狼瘡腎炎模型，胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少狼瘡腎炎引起的蛋白尿滲漏，減輕淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥[5]。間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制B淋巴細(xì)胞增生和分化為漿細(xì)胞[6]，在狼瘡腎炎動(dòng)物模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少漿細(xì)胞在腎臟的浸潤(rùn)[7]，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植還可以減少狼瘡腎炎模型小鼠的補(bǔ)體C3沉積[8]。在急性腎損傷動(dòng)物模型，間充質(zhì)干細(xì)胞移植會(huì)主動(dòng)歸巢到腎臟受損的腎小球并附著于小葉周圍毛細(xì)血管，分化并替代受損和死亡的細(xì)胞[9]。除此之外，間充質(zhì)干細(xì)胞還能抑制炎性因子的生成，如IFN-γ、IL-2、 TNF-a、IL-6、IL-1b、 IL-12等[6, 10]，這些炎癥因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生和發(fā)展中都起到較為重要的作用。有個(gè)案報(bào)道，25歲年輕女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)狼瘡危象，并且對(duì)傳統(tǒng)的激素和免疫抑制劑幾乎無(wú)效，然而此時(shí)給患者輸入干細(xì)胞治療后，患者臨床癥狀得到緩解，狼瘡腎炎減輕，3年后的隨訪顯示，24h蛋白尿明顯下降，補(bǔ)體C3增高[11]。

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)干細(xì)胞產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于治療狼瘡腎炎，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)展了干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究，注冊(cè)登記并公開(kāi)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床研究網(wǎng)上，其臨床研究結(jié)果將為干細(xì)胞產(chǎn)品上市治療狼瘡腎炎提供非常重要的依據(jù)。

2 干細(xì)胞治療銀屑病

銀屑病是一種損壞皮膚的自身免疫性疾病，此病不僅損害患者健康，還嚴(yán)重影響患者社交、工作和生活。目前銀屑病的治療手段有限，治療效果也不滿意[12]。銀屑病患者往往存在自殺的想法或嘗試自殺和自殺[13]。截止目前，尚無(wú)干細(xì)胞產(chǎn)品上市用于治療銀屑病，但干細(xì)胞產(chǎn)品用于銀屑病的個(gè)案報(bào)道和臨床研究非常廣泛，且安全性和治療效果可靠[14-16]，因而銀屑病最有望成為下一個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)品上市治療的疾病。基本的原因就在于，銀屑病不僅存在細(xì)胞組織不可逆損傷和免疫異常，還存在表皮干細(xì)胞的嚴(yán)重異常。因此干細(xì)胞移植有望能從根本上去治療銀屑病而達(dá)到滿意的治療效果。銀屑病患者皮膚病變斑塊中的表皮間充質(zhì)干細(xì)胞和健康人皮膚表皮間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子完全不同。銀屑病患者表皮間充質(zhì)干細(xì)胞分泌異常的細(xì)胞因子，會(huì)刺激皮膚角質(zhì)細(xì)胞的增生并抑制角質(zhì)細(xì)胞凋亡[17]，這正是銀屑病發(fā)病的重要機(jī)制之一。銀屑病患者表皮干細(xì)胞的表面抗原和正常健康人表皮干細(xì)胞的表面抗原相比較，出現(xiàn)了明顯改變。雖然都表達(dá)CD29、CD44、CD73、CD90 和 CD105，但是銀屑病患者表皮干細(xì)胞CD34、 CD45 和 HLA-DR抗原的表達(dá)卻明顯減少[17]。不僅如此，正常的表皮間充質(zhì)干細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)作用，但是銀屑病異常的表皮間充質(zhì)干細(xì)胞卻完全喪失了免疫抑制作用[18]。所以，銀屑病非常頑固的臨床表現(xiàn)和對(duì)藥物療效極差的根源就在于，表皮干細(xì)胞作為修復(fù)受損和死亡組織細(xì)胞的最后一道防線都是異常的。臨床研究顯示，給予銀屑病患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，患者的臨床癥狀得到明顯改善[19- 20]，Ohashi K等人也報(bào)道了1例54歲男性具有長(zhǎng)達(dá)10年病程的銀屑病患者，給予骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后，在此后的8個(gè)月隨訪中，病情持續(xù)緩解，效果明顯[15]。因此，結(jié)合目前干細(xì)胞治療銀屑病的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，嘗試干細(xì)胞治療銀屑病，至少在理論上來(lái)講，是非常值得去嘗試的。

韓國(guó)天主教大學(xué)圣瑪麗醫(yī)院和中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)展了間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床研究，注冊(cè)登記并公開(kāi)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床研究網(wǎng)上。緊接著，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院和北京大學(xué)第三醫(yī)院也相繼開(kāi)展了間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床研究，相信在不久的將來(lái)，干細(xì)胞產(chǎn)品有望為銀屑病患者帶來(lái)希望。

3 小結(jié)和展望

干細(xì)胞治療應(yīng)用于自身免疫性疾病的優(yōu)勢(shì)就在于其不僅可以替代和修復(fù)損傷或死亡的細(xì)胞組織，還可以在免疫紊亂的發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。對(duì)于銀屑病這種存在表皮干細(xì)胞異常的自身免疫性疾病來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞移植治療更是可以從發(fā)病的根本環(huán)節(jié)去治療疾病，治療效果理論上是很可觀的。但是干細(xì)胞治療銀屑病和狼瘡腎炎的有效性和安全性還需要大規(guī)模、多中心的臨床研究來(lái)最后證實(shí)。無(wú)論如何，在目前并沒(méi)有干細(xì)胞產(chǎn)品上市治療自身免疫性疾病的情況下，狼瘡腎炎和銀屑病有望成為自身免疫性疾病的代表去嘗試干細(xì)胞治療，進(jìn)而揭開(kāi)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的序幕，對(duì)于狼瘡腎炎和銀屑病患者以及廣大風(fēng)濕免疫科的醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)，都是非常值得期待的。