沈穎甜， 朱海東， 陳 荔， 仲斌演， 滕皋軍

膽管細胞癌（cholangiocellular carcinoma，CCC）是僅次于肝細胞肝癌（HCC）的肝臟第二大常見惡性腫瘤，可發(fā)生于膽道任意一點［1］。根據(jù)解剖位置，主要分為肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、 肝 門 部 膽 管 細 胞 癌（perihilar cholangiocellular carcinoma，pCCC）、 末梢膽管細胞癌 （distal cholangiocellular carcinoma，dCCC）。ICC指發(fā)生在包括二級膽管在內的末梢側原發(fā)性CCC，也稱作周圍型ICC，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌5%～10%。ICC發(fā)病誘因仍無明確定論，已確定的危險因素包括：①年齡——約超過半數(shù)患者確診時年齡＞65歲［2-3］；②慢性膽結石——尤其在亞洲地區(qū)多見，超過10%患者由肝內膽管結石發(fā)展而來；③膽管腺瘤、膽管乳頭狀瘤病、膽管囊腫和Caroli??；④肝吸蟲病。此外，大量病理學研究結果提示膽管炎癥、膽汁淤積及肝臟硬化均傾向于惡性生長，尤其是同時伴發(fā)膽結石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、膽道先天畸形、寄生蟲感染等。

2003年，日本肝癌研究組（LCSGJ）根據(jù)腫瘤生長特點，將ICC分為團塊型、導管浸潤型、腔內生長型［4］，其中團塊型最常見，約占 60%［5］。2010 年，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）將ICC 分為團塊型、導管浸潤型、混合型［6］。

1 診斷

ICC患者中較偶然作出診斷者占20%～25%，常見于慢性乙肝病毒（HBV）或寄生蟲感染患者。臨床上以團塊型ICC較為常見（＞90%）［7-8］。ICC缺乏特異性，診斷較困難，故目前尚無診斷金標準。ICC患者有癥狀時多已處于晚期，臨床表現(xiàn)因腫瘤分期、腫瘤位置、生長方式不同而多變。對于高度懷疑ICC患者，需要綜合其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內鏡檢查、影像學檢查等指標作出診斷［2］。

1.1 癥狀和體征

ICC臨床表現(xiàn)為非特異性，患者在疾病早期通常無癥狀，影像檢查時偶爾發(fā)現(xiàn)病灶［9］；疾病晚期可能會出現(xiàn)體重減輕、腹部不適、黃疸、肝腫大或腹部明顯腫塊。ICC患者通常很少發(fā)生膽道梗阻，腫瘤相關發(fā)熱也很少發(fā)生，晚期患者中常見盜汗癥狀。

1.2 實驗室檢查

ICC患者堿性磷酸酶水平通常較高，血清膽紅素處于正常水平或輕度升高。高水平γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）和 5-核苷酸酶，可作為肝臟膽管受損的支持性診斷指標。腫瘤標記物如癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）19-9、甲胎蛋白（AFP）應在所有疑似ICC患者中篩查。盡管缺乏特異性，但多種腫瘤標記物水平增高有助于鑒別（區(qū)分）肝內其它惡性腫瘤，如AFP在HCC中可作為診斷指標。血清CA19-9水平＞100 U/mL（正常值＜40 U/mL）對CCC伴發(fā)PSC患者的靈敏度為75%、特異度為85%，對未伴發(fā)PSC患者的靈敏度為53%。同時，CEA結合CA19-9指標診斷CCC的靈敏度可達86%。一些研究發(fā)現(xiàn)CCC病灶手術不可切除時，患者CA19-9水平顯著升高。

1.3 影像學表現(xiàn)

由于ICC患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查缺乏特異性，影像學檢查成為首選。CT掃描可方便地檢測出肝內腫瘤，明確膽管受累情況并檢測出肝萎縮情況。多層螺旋CT（MDCT）有助于鑒別導致肝內膽管狹窄的良性和惡性腫瘤、腫瘤分期和可切除性。CT掃描均表現(xiàn)為等低密度影，密度不均，中央部密度較周圍低，與正常肝組織間界限不清；部分病灶區(qū)周圍肝內膽管擴張，部分可見肝葉萎縮或肝包膜回縮征；部分病灶伴有肝內膽管結石，或伴有腹膜淋巴結轉移。CT動態(tài)增強掃描顯示ICC病灶動脈期周邊呈不規(guī)則斑片樣環(huán)形強化，延遲期進一步向中心強化。MR檢查ICC病灶時T1呈低信號，T2呈高信號［10］，釓劑增強后腫瘤呈小葉分隔型、弱強化、靶形團塊影。MR成像主要表現(xiàn)為分葉狀或規(guī)則形、包膜的軟組織腫塊，邊界多清楚；T1加權成像上呈不均勻低信號，少數(shù)可見斑點狀、片狀高信號影，可能與腫瘤內出血或內含膽汁、黏液成分有關［11］；T2加權成像呈不規(guī)則狀，混雜高或稍高信號，部分中心可見局灶性星芒狀、條狀或片狀信號，具有一定特征性，病灶內多有囊變、壞死區(qū)，當病灶內出現(xiàn)壞死或黏液變時呈明顯高信號。

ICC通常以惡性團塊樣出現(xiàn)在無肝硬化肝臟中。增強CT和MR可用于鑒別ICC和HCC［12］。ICC典型影像學表現(xiàn)為低密度肝臟損害，伴有遠端膽管擴張；小部分患者中可見腫瘤自身纖維化所致肝臟包膜收縮。ICC多為乏血供型，多期增強掃描顯示病灶不均勻強化，但強化程度較正常肝實質明顯減低，呈相對低密度或低信號。動態(tài)增強影像學典型表現(xiàn)為動脈期邊緣輕中度強化，門靜脈期及延遲期病灶實性成分信號漸進性增強，病灶似有縮小趨勢，呈“慢進慢出”漸進性強化特點。這種強化特點是ICC重要征象，具有診斷意義［13］。約81%ICC患者動脈期和靜脈期對比增強圖像，尤其是延遲期圖像可用于觀察ICC特點；HCC影像學鑒別特點為“快進快出”表現(xiàn)［14］。MRI相對CT更易發(fā)現(xiàn)ICC衛(wèi)星灶，但CT更能體現(xiàn)血管增強。有學者強調病灶＜2 cm ICC患者與HCC患者均缺乏增強表現(xiàn)，故ICC診斷不能絕對依靠影像學表現(xiàn)［12］。近期研究表明彌散加權成像（DWI）更易基于細胞密度和結構區(qū)分組織，其彌散受限程度可作為ICC術前評估預后的標記物之一［15］。

ICC轉移至淋巴結、肺、胸腹膜較常見。CT和MRI通常對轉移瘤有較高的診斷價值。正電子發(fā)射斷層成像（PET）-CT在術前可檢測出遠處轉移，有重要意義［16］。多普勒彩色超聲可用于術前評估總的血管浸潤和門靜脈侵犯等，與CT比較有較高靈敏度和特異度。MR胰膽管造影（MRCP）可更好地觀察到經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）可能未充分觀察到的病變附近膽管受累范圍，其精確度達71%～96%。CT、MR結合影像后處理技術對ICC診斷和治療，更具價值。

2 分期

ICC傳統(tǒng)上作為原發(fā)性肝癌類型之一，與HCC之間存在重要的流行病學、病因學和生物學差異［17］。2011年前，尚無一種明確的國際公認的ICC分期系統(tǒng)［18］。目前ICC常用分型和分期系統(tǒng)為AJCC/UICC發(fā)布的原發(fā)灶-淋巴結-遠處轉移（TNM）分期系統(tǒng)（2011年第7版），該系統(tǒng)根據(jù)ICC腫瘤枚數(shù)、血管浸潤、直接浸潤鄰近結締組織、淋巴轉移等提出特定分期。相對于第6版分期，第7版TNM分期中腫瘤大小不再是預后因素，原發(fā)灶分類依據(jù)病變數(shù)量、血管侵襲、肝內轉移及相鄰結構侵襲情況——T1型為腫瘤無血管侵犯，T2型為多種腫瘤及與任何類型血管（如微血管或主要血管）侵襲相關腫瘤，T3型為腫瘤直接侵入相鄰結構，T4型腫瘤為導管浸潤；淋巴結分類中N1型為有肺門、十二指腸和胰周淋巴結轉移區(qū)域淋巴結；轉移分類中M1型為存在遠處轉移［18］。目前ICC指南采用第7版AJCC/UICC分期系統(tǒng)，用于治療決策。美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和最終結果（SEER）數(shù)據(jù)庫回顧性分析顯示，第6版AJCC/UICC分期系統(tǒng)為ICC評估列出了單獨的病理TNM（pTNM）分類。

3 治療

3.1 手術治療

目前唯一可能治愈ICC的方法為手術切除。與其它肝內惡性腫瘤相比，ICC可切除率和治愈率較低，總治愈率為30%。有效切除病灶后，患者5年生存率達20%～40%，治愈率為10%～20%。手術切除后高復發(fā)率約為50%。有研究表明，584例ICC患者手術切除術后總治愈率僅9.7%（95%CI：6.1%～13.4%），這些患者25.8%為單發(fā)病灶、分化良好小結節(jié)（直徑≤5 cm），且無血管/神經(jīng)等侵犯、淋巴結轉移等［19］。手術切除前門靜脈栓塞（PVE）對肝功能有限患者是安全的［20］，旨在使正常肝組織得到代償，病灶切除后有較完整的肝功能。

腹腔鏡技術被推薦用于不必要開腹手術患者及開腹手術前排除小的腹膜種植轉移。有研究發(fā)現(xiàn)約有36%不能手術切除ICC患者腹膜及肝內轉移時，可選擇腹腔鏡技術。有學者建議對有典型特征（瘤畸形、多病灶結節(jié)、血清CA19-9水平較高）的ICC患者，可采用腹腔鏡技術進行診斷性治療［21］。

不推薦ICC患者通過肝移植延長存活率。有研究報道ICC病灶不均勻且較小患者經(jīng)肝移植治療后，存活率明顯低于肝移植后ICC伴肝硬化患者［22-23］。近期一項回顧性研究顯示，29例≤2 cm單一ICC腫瘤伴肝硬化患者中8例肝移植后5年生存率為75%，但該研究樣本量較小，仍需進一步研究確認。

3.2 局部治療

大部分ICC患者確診時已處于晚期，無法手術切除［24］。ICC一般不易向全身轉移，但腹部轉移，尤其是腹膜轉移較常見。ICC時常直接侵犯門靜脈，導致門靜脈壓增高，可侵犯鄰近肝組織及沿膽管浸潤，并侵犯鄰近淋巴結。對于ICC不可切除患者，可選擇基于肝動脈的治療，如肝動脈灌注（HAI）、經(jīng)導管動脈化療栓塞（TACE）、載藥微球（DEB）-TACE、釔-90（90Y）栓塞等。多項研究表明，TACE作為不可切除HCC局部治療方法，術后患者中位生存期為9～30 個月，平均生存期為 3～6 個月［25］。Park 等［26］研究顯示，66例ICC患者TACE治療后總生存期（OS）與接受最佳支持治療對照組相比顯著增加（12.2個月對3.3個月），差異有顯著統(tǒng)計學意義，其中完全緩解（CR）0 例，部分緩解（PR）15 例（23%），病情穩(wěn)定（SD）44 例（66%），疾病進展（PD）7 例（11%）。 Wu等［27］報道對肝切除后 ICC 患者輔助TACE治療，結果表明有助于改善患者遠期生存率，尤其是有預后較差因素患者可從輔助TACE中獲益。Puhalla等［28］報道輔助TACE術后晚期ICC患者生存期顯著延長，與全身化療相比，TACE可通過增加局部藥物濃度殺死癌細胞，減少全身不良反應。目前放射性物質如131I標記碘油或90Y或類似藥劑已應用于ICC治療，這些經(jīng)動脈注射的放射性物質輸送至富血管腫瘤區(qū)域并發(fā)射低穿透性、高能量輻射，受治患者存活率與TACE及全身化療患者相似［29］。

此外，射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）也可選擇用于控制ICC局部病灶，延緩生存期［28］。當手術切除ICC處于禁忌證（晚期肝硬化或臨床明顯門靜脈高壓）且腫塊長徑＜3 cm［29-30］，可考慮采用RFA局部療法，盡管其生存結果與HCC相比差異不顯著［31］。術后肝臟相關并發(fā)癥，如肝膿腫或膽管狹窄很少見。有研究表明，CT導引下中晚期ICC患者經(jīng)TACE行RFA/MWA可更好地標記腫瘤范圍及大小，提高腫瘤完全消融率，減少腫瘤殘余，具有一定安全性，并可控制病情進展、延長患者生存期［32-33］。

125I粒子治療腫瘤機制是利用釋出的γ射線破壞腫瘤細胞DNA雙鏈，使細胞失去增殖能力。125I粒子植入瘤體內使之得到有效射線量，而周圍鄰近正常組織接受量僅為腫瘤接受量的50%以下，且粒子釋放射線緩慢，正常組織所受劑量只能造成亞致死損傷或潛伏致死損傷，并在短時間內進行修復。因此125I粒子在有效殺傷腫瘤細胞的同時，對周圍正常組織無明顯損傷作用。腫瘤組織間植入125I粒子所產(chǎn)生的能量雖不大，但能持續(xù)地對腫瘤細胞起作用，不斷殺傷腫瘤干細胞［34］。由于ICC瘤體多為乏血供，對既往TACE術后療效不理想患者，可考慮行放射性125I植入進一步治療。

3.3 化療

根據(jù)晚期膽道癌患者文獻報道，順鉑、吉西他濱聯(lián)合化療成為ICC化療推薦標準［35-36］。但由于治療ICC患者數(shù)據(jù)有限，目前尚不建議將該方案視為美沙酮治療標準。該方案通常導致轉氨酶短時升高，但肝衰竭罕見。較高劑量順鉑可誘導轉氨酶瞬時增加，以及脂肪變性和膽汁淤積癥，但通常為可逆的［37］。

3.4 放療

外放療（EBRT）已在ICC治療中顯示出抗腫瘤作用，作為姑息性治療方案，可能有助于緩解疼痛［29］。由于＞40 Gy全肝劑量常與嚴重不良反應，如危及生命的放射線所致肝臟疾病相關聯(lián)，EBRT僅限用于小的局部腫瘤患者［38］。

4 預后

第7版TNM分期提示，ICC導管內侵入與晚期局部侵襲相比預后較差。導管內浸潤ICC被認為比其它生長類型更具侵襲性。傳統(tǒng)認為，ICC腫瘤大小是預后相關最重要因素之一，因為不良預后通常與大腫瘤相關。

影響ICC預后的因素［39］：①患者有PSC病史；②較高水平CA19-9；②腫瘤有向導管周圍浸潤趨勢；④存在肝靜脈浸潤。此外，腫瘤不可切除性（組織學推斷）、淋巴結轉移和神經(jīng)侵犯是ICC預后不利因素。Kajiyama等首先提出促纖維性結締組織病理學在ICC患者預后因素中扮演重要角色：與非硬癌型ICC相比，廣泛淋巴結浸潤、神經(jīng)浸潤及有較高腫瘤增殖活性的硬癌型ICC患者預后非常差。

5 結語

ICC是肝臟第二大原發(fā)性惡性腫瘤，癥狀缺乏特異性，診斷較困難，目前尚無絕對診斷標準。早期癥狀不明顯，多數(shù)患者癥狀出現(xiàn)時已處于腫瘤晚期。臨床表現(xiàn)取決于腫瘤分期、腫瘤位置及腫瘤生長方式。因此，對于高度懷疑ICC患者，診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內鏡檢查、影像學檢查等指標。手術切除可作為治愈金標準，但有較高復發(fā)率，TACE、RFA、MWA等輔助治療可作為姑息性治療方案。目前ICC主要挑戰(zhàn)是：①發(fā)病機制目前尚未完全闡明；②腫瘤標志物靈敏度和特異度有待進一步提高；③如何改進診斷技術，改善術前分期，以確定患者可從手術切除獲益；④治療方法選擇及其預后評估；⑤影響治療預后研究；⑥預防策略提出。對以上問題不斷認識和技術進步，有助于有效地緩解ICC患者癥狀，提高生存期，改善生活質量。

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