官松美，段世剛，李應(yīng)霞，譚興容，江學(xué)容，方超，徐云翌，段雪（重慶市第九人民醫(yī)院:.藥劑科；.普外一科；.內(nèi)分泌科 400700）

糖尿病在血糖控制差的患者中容易發(fā)生各種感染，且感染初期癥狀往往不明顯，直至發(fā)生重癥感染，繼而導(dǎo)致血糖難以控制，從而使感染進(jìn)一步加重，成為糖尿病的重要死因[1]。糖尿病的治療需要嚴(yán)格監(jiān)測血糖，膿毒血癥抗菌藥物的選擇也需要根據(jù)監(jiān)測結(jié)果制訂最佳的方案以保證患者的療效，降低感染風(fēng)險。本病例患者糖尿病合并多種糖尿病并發(fā)癥，此次尿路感染致膿毒血癥合并高血糖高滲狀態(tài)。嚴(yán)重的感染導(dǎo)致無高血壓病史的該糖尿病慢性腎病患者出現(xiàn)腎性高血壓、水鈉潴留，加上糖尿病本身導(dǎo)致的長期慢性的營養(yǎng)不良、低蛋白血癥，導(dǎo)致患者全身性水腫，如肺水腫、胃腸道瘀血水腫等，導(dǎo)致腹壓升高、膈肌上抬，重呼吸困難癥狀，加重了心力衰竭。現(xiàn)對該患者入院期間全部診療結(jié)果進(jìn)行分析，展開臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥教育、出院后隨訪，協(xié)助醫(yī)生制訂有效的治療方案，分析其治療效果，從而探討糖尿病膿毒血癥患者臨床治療的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，為優(yōu)化臨床藥物治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 病例介紹 患者，女，74歲，身高158 cm，體重59 kg，體表面積 1.61 m2，體重指數(shù) 23.6 kg∕m2。因多飲、多尿25余年，畏寒、寒戰(zhàn)、嘔吐2 d入住本院內(nèi)分泌科。

患者25年前被診斷為糖尿病，先后口服降糖藥及使用胰島素等治療，但血糖控制不佳，波動較大。曾多次因尿路感染及膿毒血癥等入院治療，且逐漸出現(xiàn)視物模糊、手腳麻木感及皮膚瘙癢，伴夜尿增多、心悸、間斷雙下肢水腫。入院前10 d，患者再次出現(xiàn)血糖升高，空腹血糖波動在 15.6～20.0 mmol∕L，未調(diào)整胰島素用量；入院前5 d發(fā)突發(fā)心悸、大汗1次，查指血糖3.3 mmol∕L，進(jìn)食后上述癥狀好轉(zhuǎn)；入院前 2 d，患者受涼后出現(xiàn)鼻塞、流涕、畏寒、發(fā)熱、伴嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物、頭暈、劍突下疼痛、意識障礙、暈厥，無頭痛、無心悸、胸悶、胸痛等，家屬予以“感康、胃安片、多潘立酮”口服后癥狀稍緩解；入院前6 h，患者再次出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)，查指血糖33.1 mmol∕L，遂至本院進(jìn)一步診治。

患者既往有“上消化道出血”病史；雙眼“白內(nèi)障”病史8年余；7年前，曾有跌倒致左側(cè)肘關(guān)節(jié)骨折脫臼史；并曾診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢），間斷服藥后已痊愈；6年前在西南醫(yī)院行雙眼“晶體置換術(shù)”；4年前因創(chuàng)傷導(dǎo)致左側(cè)骨盆骨折，并在本院行“骨折手術(shù)復(fù)位+鋼板內(nèi)固定”，術(shù)后左下肢行走稍跛，無活動障礙及肢體麻木、疼痛等其他不適；否認(rèn)“高血壓、冠心病”病史，“肝炎、肺結(jié)核”等傳染病和寄生蟲病史，以及其他藥物食物過敏史；無輸血史。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏96次∕分，呼吸24次∕分，血壓 186∕96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）?？谏嗌愿稍铮焐嗑又?，口腔黏膜光滑，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。胸廓對稱無畸形，雙側(cè)呼吸動度一致，觸覺語顫正常對稱，叩診呈清音，雙肺呼吸音低，雙肺底可聞及少量濕啰音，肝區(qū)叩痛（±），肝脾未及，雙下肢無水腫，雙足背動脈搏動尚可。

行輔助檢查，血常規(guī)：血小板354×109L-1↑、白細(xì)胞37.02×109L-1↑、中性粒細(xì)胞比率 94.6%。隨機(jī)血糖35.0 mmol∕L。尿液檢查：葡萄糖（+++）、蛋白質(zhì)（++）、隱血（+）；尿素 23.9 mmol∕L↑、肌酐 260 μmol∕L↑、尿酸 448 μmol∕L↑、胱抑素 C 2.58 mg∕L↑、β2微球蛋白11.8 mg∕L↑、腎小球濾過率 22.58 mL∕min↓；肝功能：總蛋白 54.3 g∕L↓、清蛋白 25.7 g∕L↓；心肌酶譜：α 羥基丁酸脫氫酶508 U∕L↑、乳酸脫氫酶572 U∕L↑、肌酸激酶-同工酶 83 U∕L↑、缺血修飾清蛋白 47.59 U∕mL↓；B型腦鈉肽 138.60 pg∕mL↑；CT 檢查：胸（平掃），雙肺散在感染；床旁彩色多普勒超聲（彩超）：胸、腹腔積液。

1.2 治療過程

1.3 入院后積極采用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，靜脈滴注普通胰島素，平穩(wěn)降血糖到安全范圍后更換賴脯胰島素泵調(diào)整血糖，先后加用硝苯地平片、苯磺酸左氨氯地平控制血壓。

經(jīng)積極治療，患者病情穩(wěn)定了7 d，入院第8天，患者病情出現(xiàn)惡化，出現(xiàn)呼吸困難、持續(xù)高血壓，血壓最高達(dá)202∕93 mm Hg，急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ 評分）20分。將其轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，加溴己新祛痰，那屈肝素鈣、阿司匹林、氯吡格雷抗凝預(yù)防血栓后加單硝酸異山梨酯、利尿劑穩(wěn)定慢性心力衰竭，并先后調(diào)整抗生素方案為鹽酸頭孢吡肟+頭孢哌酮舒巴坦鈉，頭孢哌酮舒巴坦鈉+亞胺培南西司他丁鈉，亞胺培南西司他丁鈉，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查和復(fù)查重要輔助檢查。

在ICU治療5 d后，患者病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)回內(nèi)分泌科，停止給予肝素，延用亞胺培南西司他丁抗感染等治療。因出現(xiàn)低熱（37.4℃），間斷咳嗽，咳少量白色黏痰，尿引流管中有少許白色絮狀物，其量較前增多，遂轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科。

在治療進(jìn)程中，患者因病情變化，胸部CT：雙肺感染，較前有所增多。血培養(yǎng)：念珠菌病血清學(xué)試驗陽性（+），APACHEⅡ評分15分，再次轉(zhuǎn)入ICU。先后調(diào)整抗感染方案為利柰唑胺+亞胺培南西司他丁鈉，頭孢哌酮舒巴坦鈉治療。再次經(jīng)過7 d的治療，患者好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)回內(nèi)分泌科，可經(jīng)口進(jìn)食，稍感心累，間斷咳嗽，痰少。后加強(qiáng)膀胱沖洗，在藥師支持下?？咕幬?，后拔除尿管?；颊咦罱K病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

2.1 抗感染方案

2.1.1 入院經(jīng)驗治療階段 患者為老年女性，糖尿病病史長，血糖控制欠佳，此次入院前受涼后出現(xiàn)伴畏寒、寒戰(zhàn)。入院查體：雙肺底可聞及少量濕啰音，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比率、超敏C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、降鈣素原檢測（PCT）等水平均升高；CT檢查：胸（平掃），雙肺散在感染；床旁彩超：胸、腹腔積液，雙側(cè)胸腔積液。故感染診斷明確，但感染灶尚不明確，考慮有以下幾種可能：（1）肺源性?；颊咭驗槔夏昱?，糖尿病病史長，基礎(chǔ)疾病較多，受涼誘因，有肺部感染高危因素。常見易感病原菌有克雷伯桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌，其他有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌[2]。（2）尿路感染。既往曾有反復(fù)尿路感染及敗血癥病史，本次仍考慮合并尿路感染。常見易感病原菌有大腸埃希菌、克雷伯菌、變形桿菌、淋病奈瑟菌。（3）腸源性?；颊呒韧莱鲅?，此次發(fā)病曾噴射性嘔吐咖啡樣懸液，考慮腸黏膜屏障損害后細(xì)菌侵犯入血液。常見易感病原菌有腸球菌、厭氧鏈球菌、葡萄球菌。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)：患者病情較重，腎功能差（腎小球濾過率：22.58 mL∕min↓），入院后經(jīng)驗性選用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星比較合理。哌拉西林他唑巴坦對大多革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有作用，陰性菌作用更強(qiáng)；莫西沙星對大多革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及特殊病原菌均有作用，對陽性菌作用效果更強(qiáng)；二者聯(lián)合廣泛覆蓋可能病原菌。且該2種藥物對肝腎功能影響較小，溶媒、劑量及給藥頻次也均較合理。但是，隨著藥敏試驗結(jié)果提示，患者病情有所好轉(zhuǎn)不及預(yù)期，抗感染方案更改為鹽酸頭孢吡肟1 g+生理鹽水100 mL靜脈注射，每8小時1次。藥師進(jìn)行回顧性分析，不贊成此次調(diào)整，經(jīng)全院病例討論分析了患者病情及下一步治療方案后，藥師建議調(diào)整頭孢吡肟劑量為0.5 g+生理鹽水100 mL靜脈注射，每12小時1次。

2.1.2 入住ICU階段抗感染藥物治療分析 患者入ICU時APACHEⅡ評分20分，給予機(jī)械通氣，皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，住院時間長，故有銅綠假單孢菌易感因素[3-4]。但患者血培養(yǎng)明確大腸埃希菌，對常規(guī)藥物敏感，且剛?cè)胱CU，不宜經(jīng)驗性預(yù)防加用頭孢哌酮舒巴坦，次日更改頭孢吡肟為亞胺培南西司他丁鈉1 g+生理鹽水100 mL靜脈泵內(nèi)滴入，每天4次，相當(dāng)于正常腎功能患者8 g∕d的劑量，也為經(jīng)驗性增強(qiáng)抗感染藥物強(qiáng)度。轉(zhuǎn)科第4天，亞胺培南西司他丁鈉1 g+生理鹽水100 mL靜脈泵內(nèi)滴入，每8小時1次。在給藥方式上，該患者采用靜脈泵內(nèi)滴入，碳?xì)涿瓜╊惪股刂械膩啺放嗄想m然時間短，但其對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長的抗生素后效應(yīng)，臨床應(yīng)用該類藥物可適當(dāng)延長給藥間隔時間，采取每天2～3次的給藥方案。雖然有些學(xué)者提出延長輸注時間可提高治療效果，但其文獻(xiàn)證據(jù)不足；姚莉等[5]進(jìn)行meta分析得出結(jié)論：亞胺培南延長或持續(xù)靜脈滴注與間隔給藥治療嚴(yán)重感染的臨床療效無差異，但前者可能對較高的最小抑制濃度值的革蘭陰性細(xì)菌感染獲益更大。對此，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)條件不受限，藥師認(rèn)為泵內(nèi)滴入不必要，但確實是一種比較安全的措施；此外，調(diào)整藥物劑量應(yīng)在安全合理范圍內(nèi)，但藥師仍認(rèn)為治療方案調(diào)整太過頻繁。

2.1.3 降階梯及二重感染階段 降階梯與停藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：患者胸部CT提示肺部感染明確，復(fù)查血培養(yǎng)已恢復(fù)正常，但因其長期住院，考慮墜積性因素肺部感染及導(dǎo)管相關(guān)性泌尿道感染存在，革蘭陰性菌感染可能性大，亞胺培南西司他丁鈉已使用12 d，血常規(guī)及感染指標(biāo)示感染不重，將抗菌藥物調(diào)整頭孢派酮舒巴坦鈉，為合理的降階梯。在用法用量上，舒巴坦日劑量為2 g，結(jié)合該患者腎功能，為可耐受最大劑量，從目前患者狀態(tài)來看，可減少劑量。至患者抗感染28 d，藥師積極建議醫(yī)師復(fù)查相關(guān)感染指標(biāo)以支持停藥，總抗感染療程30 d。

血培養(yǎng)結(jié)果及用藥分析：患者入院18 d后陸續(xù)得到血革蘭菌試驗（D14）陽性；血培養(yǎng)（D20）：念珠菌病血清學(xué)試驗陽性（+），革蘭菌試驗：陰性（-）?；颊哐钪榫囵B(yǎng)為陽性，但患者無宿主因素[6]，結(jié)合患者臨床癥狀尚可，復(fù)查革蘭菌試驗為陰性，排除侵襲行真菌感染可能，不排除細(xì)菌定植污染等可能。若為感染，分析其感染原因如下：（1）患者長時間靜脈補(bǔ)液，而且長時間輸注抗生素，是念球菌感染的高危因素。（2）患者因長期留置尿管，有真菌性尿路感染，上行感染導(dǎo)致血流真菌感染。（3）念球菌內(nèi)源性感染30%～50%來自于消化道，20%來自于陰道，還有較小可能來自于咽部或者皮膚?；究梢耘懦齺碜约纳澄铩⑿园?、母嬰、院內(nèi)爆發(fā)等外源性感染?？紤]患者只做了一次血培養(yǎng)為陽性念珠菌，且其病情平穩(wěn)，結(jié)合靜脈補(bǔ)液因素致血培養(yǎng)念珠菌的特點：癥狀較輕者，24 h后血培養(yǎng)可轉(zhuǎn)陰，可自愈或惡化。該患者自愈可能性更大，故積極對患者的監(jiān)測與觀察，不提倡積極加用抗真菌藥物。

尿培養(yǎng)結(jié)果分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：患者既往有反復(fù)尿路感染病史，高齡女性[7-8]、糖尿病[9]易感因素，結(jié)合其入院后完善泌尿系統(tǒng)彩超、殘余尿等檢查已排除梗阻因素，故考慮其為反復(fù)發(fā)作性下尿路感染[10-11]，且尿路為本次膿毒血癥的感染灶。患者經(jīng)治療后尿培養(yǎng)（D15）：屎腸球菌?；颊吣蚺囵B(yǎng)：屎腸球菌但不伴臨床癥狀，結(jié)合其體溫基本正常，血常規(guī)、PCT、超敏C反應(yīng)蛋白水平均升高不明顯，全身炎癥反應(yīng)不重，且患者長期留置尿管，培養(yǎng)結(jié)果不能除外定植及污染，故屎場球菌感染依據(jù)不充分，無使用利柰唑胺的指征。該患者只用了1 d就被上級醫(yī)生叫停，無顯著不良反應(yīng)?；颊吣蚬苤杏邪咨鯛钗?，考慮留置尿管時間長，增加二重感染風(fēng)險，藥師支持加強(qiáng)膀胱沖洗，拔除尿管。之后患者無明顯不適，故雖尿培養(yǎng)（D33）：白色念球菌，仍考慮定值[6]。多喝水、排尿改善尿路癥狀更適合該患者。

2.2 抗凝方案分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者重度感染，長期臥床，血栓風(fēng)險高，血小板持續(xù)大于500×109L-1，血漿D-二聚體也持續(xù)偏高水平。該患者Padua評分為5分，應(yīng)進(jìn)行抗凝預(yù)防[12]。那屈肝素鈣為低分子肝素的一種，根據(jù)體重給藥，每次100 U∕kg，每12小時1次。但患者腎功能差，應(yīng)首選普通肝素而不是低分子肝素[13]，且醫(yī)師未根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整那屈肝素劑量。

患者既往消化道出血病史，在應(yīng)用那屈肝素鈣的同時，聯(lián)用了常規(guī)劑量的阿司匹林腸溶片和氯吡格雷，更增加了患者的出血風(fēng)險，應(yīng)每天或至少每2～3天隨訪患者血小板變化情況，監(jiān)測患者凝血Xa變化情況。藥師結(jié)合本院情況，在監(jiān)測過程中看到患者上抗凝方案前最高血小板756×109L-1，血漿 D-二聚體最高4.69 mg∕L↑，隨著病情進(jìn)展到康復(fù)，患者出院前可稍行走，停肝素和氯吡格雷，復(fù)查血漿D-二聚體逐漸平穩(wěn)恢復(fù)到0.77 mg∕L↑，整個過程中患者血小板波動在（419～646）×109L-1。整個抗凝過程效果較好且安全。

2.3 其他 降壓方案：患者既往無高血壓病史，但入院后連續(xù)3 d監(jiān)測血壓增高，3次測β2微球蛋白增加，提示高血壓致腎損傷。藥師認(rèn)為可能是患者糖尿病腎病導(dǎo)致高血壓，加上感染，加重心臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步導(dǎo)致血壓升高，而血壓升高將進(jìn)一步損傷腎臟?；颊呦群蟛捎孟醣降仄?、苯磺酸左旋氨氯地平、硝酸甘油、硝普鈉控制血壓。其中根據(jù)高血壓急癥臨床規(guī)范處理方案，由于患者腎臟功能差，不推薦應(yīng)用對腎血流量有影響的硝普鈉。在藥師的密切監(jiān)護(hù)下，隨著病情的好轉(zhuǎn)，該患者血壓得到了有效的治療。藥師在患者出院1、3個月后隨訪患者家屬得知，患者在未用降壓藥物情況下，血壓恢復(fù)正常。

本病例中，臨床藥師參與醫(yī)師診療過程，隨醫(yī)師學(xué)習(xí)、分析對該患者最有利的治療方案。結(jié)合患者病理生理特點、臨床病情變化，對其進(jìn)行盡可能合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，幫助其更好地康復(fù)，充分發(fā)揮和體現(xiàn)了臨床藥師在疾病診療中的作用和價值。