孫國(guó)富，張雨倩，都昌盛

(許昌學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 許昌461000)

左旋對(duì)羥基苯甘氨酸及其衍生物可用于合成廣譜抗生素阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢羅奇等藥物[1]，老齡化加劇、人口膨脹及環(huán)境污染等都加劇了對(duì)阿莫西林等藥物的需求[2]，對(duì)生產(chǎn)該系列藥物中間體的需求日益增加，對(duì)產(chǎn)品形態(tài)(晶型、粒度分布等)的要求也越來越高.因此，相關(guān)人員研發(fā)了綠色精制結(jié)晶成套工藝，實(shí)現(xiàn)了結(jié)晶新技術(shù)、新工藝和新裝備的突破[3,4].對(duì)于晶型藥物而言，晶體性質(zhì)直接影響藥物的生理作用.本研究主要通過考察母液濃度、攪拌速度和溫度等因素對(duì)晶習(xí)生成的影響，對(duì)結(jié)晶條件進(jìn)行優(yōu)化分析.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

LT1021E型電子天平，常熟市天量?jī)x器有限公司；2D267型機(jī)械攪拌器，北京京偉欣業(yè)電器有限公司；CJF-3L型均質(zhì)乳化反應(yīng)釜，鄭州華特儀器設(shè)備有限公司；EVOLS-15型掃描電子顯微鏡，德國(guó)蔡司公司；DLSB-5/10型低溫冷卻液循環(huán)泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；202-3AR型電熱恒溫干燥箱，北京中興偉業(yè)儀器有限公司；MZS1865C型連續(xù)變倍體式顯微鏡，南京恒業(yè)光學(xué)儀器廠.

D-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，工業(yè)級(jí)，河南新天地藥業(yè)股份有限公司；氨水、甲醇均為分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；使用的是二次去離子蒸餾水.

1.2 實(shí)驗(yàn)裝置

圖1為左旋對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯的結(jié)晶裝置圖,系統(tǒng)包括結(jié)晶裝置、攪拌裝置、控溫裝置、測(cè)速裝置.

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

用電子天平稱取一定量的左旋對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，取一定比例的去離子水加入溶質(zhì)中進(jìn)行溶解，再進(jìn)行真空過濾得到原溶液.將原溶液加入乳化反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)攪拌系統(tǒng)的調(diào)速器使攪拌均勻.攪拌一定時(shí)間后，將稀釋好的氨水倒入計(jì)量筒中，調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵并控制好氨水滴速.仔細(xì)觀察，待溶液剛剛有細(xì)小顆粒析出時(shí)，停止滴加堿液，進(jìn)行一定時(shí)間的養(yǎng)晶.待養(yǎng)晶結(jié)束后，調(diào)節(jié)攪拌速率和滴加速率并繼續(xù)滴加,當(dāng)其pH值為8時(shí)停止滴加.攪拌一定時(shí)間使晶體充分生長(zhǎng).將反應(yīng)后的溶液取出并進(jìn)行抽濾(需用甲醇進(jìn)行清洗).最后將濾餅放進(jìn)電熱恒溫干燥箱干燥，得其樣品.

1.4 產(chǎn)品分析測(cè)定

產(chǎn)品的初步測(cè)定采用低倍顯微鏡進(jìn)行晶體分析，放大倍數(shù)50倍.產(chǎn)品的后期測(cè)定采用掃描電子顯微鏡進(jìn)行晶體形貌分析.

注:①低溫冷卻液循環(huán)泵,②反應(yīng)裝置支架,③200 mL燒杯,④蠕動(dòng)泵,⑤機(jī)械攪拌裝置,⑥溫度計(jì),⑦乳化反應(yīng)釜.圖1 結(jié)晶裝置圖

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 NH3·H2O濃度的影響

在反應(yīng)結(jié)晶過程中， NH3·H2O與左旋對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽中的H+發(fā)生中和反應(yīng)生成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯和水,同時(shí)NH+和Cl-生成NHCl,所以NH3·H2O濃度會(huì)改變結(jié)晶的過飽和度.而過飽和度是結(jié)晶聚結(jié)的重要因素之一，因此本實(shí)驗(yàn)首先需要確定合適的NH3·H2O濃度.實(shí)驗(yàn)在不同氨水濃度下進(jìn)行，結(jié)果如表1所示.得到的產(chǎn)品晶體粒徑采用低倍顯微鏡觀察，顯微鏡照片如圖2所示.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氨水濃度的降低對(duì)于增大晶體粒徑是有利的.在其他條件都相同的情況下，降低氨水濃度會(huì)使晶體聚結(jié)數(shù)目減少，聚結(jié)減輕,從而使產(chǎn)品晶體的形貌得到改善[5-7].但也不能過度降低母液的初始濃度，因?yàn)槟敢撼跏紳舛冗^低會(huì)增加生產(chǎn)操作成本.因此要綜合考慮，選擇氨水濃度為7%.

表1 氨水濃度對(duì)晶體的影響

圖2 放大50倍晶體

2.2 攪拌速度的影響

在氨水濃度為7%的條件下，改變攪拌速度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察攪拌速度對(duì)結(jié)晶的影響.由表2可知，攪拌速度對(duì)晶體的粒徑是有影響的.在結(jié)晶過程中，攪拌速度會(huì)對(duì)晶體的成核與生長(zhǎng)造成影響.當(dāng)攪拌速度過高或過低時(shí)，晶體會(huì)出現(xiàn)如包裹、聚結(jié)等問題,因此攪拌速度要適中.顯然在分段條件下得到的晶體相對(duì)較大.反應(yīng)前期要適當(dāng)提高攪拌速度，以減少局部過飽和強(qiáng)度；反應(yīng)后期要降低攪拌速度，以促進(jìn)晶體充分生長(zhǎng),因此最佳的分段攪拌速度，在前期為300 r/min，在后期為400 r/min,在這樣的條件下得到的晶體粒徑最大.

表2 攪拌速度對(duì)晶體的影響

2.3 溫度的影響

在氨水濃度為7%，前期攪拌速度為300 r/min，后期為400 r/min的條件下改變溫度，考察溫度對(duì)結(jié)晶過程的影響，結(jié)果如表3所示.可以看出，反應(yīng)溫度不同，結(jié)晶時(shí)間和晶體形狀都有所不同.當(dāng)前期溫度降到12 ℃時(shí)，雖縮短了反應(yīng)時(shí)間，但不利于晶核形成和后期晶體的生長(zhǎng).當(dāng)前期溫度為14 ℃時(shí)，雖然前期反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，但有利于晶核形成，而且對(duì)后期晶體生長(zhǎng)有利.值得注意的是,后期需降溫，以免溫度過高影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性,這是因?yàn)闇囟葘?duì)溶解度影響較大,產(chǎn)物溫度過低，溶解度含降低,反而不利于晶體成核[8,9].因此采用分段控溫對(duì)晶體形成更為有利,綜合考慮，最優(yōu)分段溫度(前期14 ℃，后期12 ℃)，所得晶體較好.

表3 反應(yīng)溫度對(duì)晶體的影響

在優(yōu)化工藝條件，即分段溫度(前期為14 ℃，后期為12 ℃)、分段攪拌速度(前期為400 r/min，后期為300 r/min)、氨水濃度為7%的最佳條件下，和未優(yōu)化工藝條件，即溫度為14 ℃、攪拌速度為400 r/min及氨水濃度為7%的條件下分別做對(duì)比實(shí)驗(yàn),結(jié)果如圖3所示.可以看出，采用優(yōu)化工藝所制得的晶體要明顯好于未優(yōu)化的.

圖3 優(yōu)化工藝前后圖片

3 結(jié)論

通過實(shí)驗(yàn)，我們得出,在分段溫度(前期為14 ℃，后期為12 ℃)、分段攪拌速度(前期為400 r/min，后期為300 r/min)、氨水濃度為7%的條件下得到的產(chǎn)品類似片狀，晶習(xí)較好.實(shí)驗(yàn)采用分段攪拌速度和分段溫度.后期溫度降低，在保證晶習(xí)不變的前提下，可節(jié)省反應(yīng)時(shí)間，有利于晶體穩(wěn)定生長(zhǎng).后期攪拌速度降低，在保證晶習(xí)不變的前提下，操作費(fèi)用也會(huì)有所降低.盡管降低氨水濃度對(duì)晶習(xí)有利，但是從生產(chǎn)成本的角度考慮，需要選擇適宜的氨水濃度.