李 波，謝 銳 綜述，張承圣 審校(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401320)

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin，CN)又稱蛋白磷酸酶2B(PP2B)，是一種鈣調(diào)素(Calmodulin，CaM)依賴重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，其在細(xì)胞信號(hào)傳遞過程中直接受細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度的調(diào)節(jié)?；罨腃N通過對下游NFAT、tau、CREB、BAD等底物去磷酸化作用[1]，參與心肌肥大、細(xì)胞凋亡、突觸的可塑性以及記憶功能等多種信號(hào)活動(dòng)的調(diào)節(jié)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶A亞基(Calcineurin A，CaN)外源性抑制劑如環(huán)孢菌素A(Cyclosporin A，CsA)、他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)等通過抑制CN/NFATc信號(hào)通路在治療CaN相關(guān)炎性反應(yīng)及免疫相關(guān)疾病中具有重要作用。由于CN 外源性抑制劑對各器官組織的 CN 無選擇性，全身應(yīng)用不良反應(yīng)較大，其內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子RCAN1近來研究受到逐漸重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)RCAN1在血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化形成，血管內(nèi)膜增生等過程中發(fā)揮著一定調(diào)節(jié)作用。RCAN1及其通路在血管疾病領(lǐng)域研究的闡明有望為血管疾病治療提供新的策略。

1RCAN1分子結(jié)構(gòu)

RCAN1基因亦稱作唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)域1基因(Down Syndrome Critical Region 1 gene,DSCR1),是阿爾茨海默病和唐氏綜合征等相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用的基因[2]。RCAN1基因包含7個(gè)外顯子，其中外顯子1-4均可替代第一外顯子選擇性剪切產(chǎn)生RCAN1-1、RCAN1-2、RCAN1-4等3種不同的mRNA 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，外顯子5-7在上述轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中均有表達(dá)[3]。RCAN1亞型表現(xiàn)形式及轉(zhuǎn)錄機(jī)制各不相同，外顯子2在胎兒的腦和肝中表達(dá)，外顯子1和外顯子4在胎兒的腦組織、肝組織、腎及成人的大多組織中表達(dá)且表達(dá)存在差異[4]。RCAN1-1和RCAN1-4是主要的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物亞型。RCAN1亞型的不同表現(xiàn)形式與不同的轉(zhuǎn)錄機(jī)制有關(guān)RCAN1-1在許多組織中存在表達(dá)，在受到刺激及CN/NFAT信號(hào)通路激活后，RCAN1-4才開始轉(zhuǎn)錄。RCAN1-4可通過與CN和GATA信號(hào)通路調(diào)節(jié)，而RCAN1 1通過Notch和Hes-1相關(guān)的信號(hào)通路調(diào)節(jié)[5]。RCAN1內(nèi)源性調(diào)節(jié)CN作用可能與RCAN1磷酸化狀態(tài)有關(guān)，如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、Dyrk1A、TGFβ激活的蛋白激酶1(TAK1)、NF-kB誘導(dǎo)激酶(NIK)。PKA[6]等通過RCAN1 的Ser 93，Ser 108，Ser 112，Thr 124，Thr 153等不同位點(diǎn)參與RCAN1磷酸化調(diào)節(jié)。RCAN1蛋白可通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體自噬通路降解，F(xiàn)BW7、FBXW1、Nedd4-2、STAT2、USP22等因子可通過泛素化RCAN1參與RCAN1蛋白水平的調(diào)節(jié)，從而影響RCAN1相關(guān)的病理生理過程調(diào)節(jié)[7]。

2RCAN1的作用機(jī)制

目前研究認(rèn)為RCAN1是CN的一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，RCAN1通過其外顯子PxIxxT結(jié)構(gòu)域與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶亞基A相互結(jié)合，通過調(diào)節(jié)CnA信號(hào)通路相關(guān)的多種病理生理。CN 在組織中分布廣泛，其在心血管系統(tǒng)中、神經(jīng)系統(tǒng)中、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及腫瘤等多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮著生物學(xué)效應(yīng)。 CN是一個(gè)由催化亞單位(CnA) 和調(diào)節(jié)亞單位(CnB) 組成的二聚體結(jié)構(gòu)，其在體內(nèi)鈣、鈣調(diào)節(jié)蛋白濃度增加后與CN 結(jié)合后進(jìn)而誘發(fā)CnA 構(gòu)象的改變，致使自身抑制或移位，暴露出活性位點(diǎn)，導(dǎo)致CN活化，活化的CN通過下游活化的T細(xì)胞因子(NFAT)去磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。研究報(bào)道RCAN1對CN調(diào)節(jié)起雙重作用，一方面RCAN1對CN具有抑制作用，RCAN1可通過抑制CN/NFAT信號(hào)通路參與多種病理生理過程；另一方面RCAN1可活化CN信號(hào)通路，其可能與RCAN1磷酸化有關(guān)。RCAN1 的保守區(qū)域SP 被糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)磷酸化[8]，RCAN1降解，激活CN，活化的CN通過對下游產(chǎn)物NFAT、tau、CREB、BAD等去磷酸化；去磷酸化的底物轉(zhuǎn)位入核，參與多種基因的調(diào)控，參與多種疾病的病理生理過程。

3RCAN1在血管領(lǐng)域研究進(jìn)展

3.1RCAN1在炎性反應(yīng)中的作用：炎性反應(yīng)與免疫反應(yīng)是多種心臟及血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，炎性反應(yīng)的發(fā)生與多種信號(hào)通路有關(guān)，近些年來研究顯示RCAN1通過NFAT通路與NF-KB通路在炎性反應(yīng)通路中具有重要作用[9]。一方面RCAN1通過與CN結(jié)合、抑制NFAT底物磷酸化及NFAT轉(zhuǎn)位入核、從而抑制了NFAT調(diào)節(jié)的下游基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，TNF,GM-CSF 多種炎性因子調(diào)控，參與炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)[10-11],另一方面RCAN1通過與IkBa相互作用，減少了IkBa磷酸化，增加了其穩(wěn)定性，抑制NF-kB信號(hào)通路進(jìn)而參與炎性因子轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的調(diào)控[12]。Takashi等對臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞DNA微陣列分析發(fā)現(xiàn)過量表達(dá)的NFAT可上調(diào)51個(gè)與凝血酶誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的基因；RCAN1過表達(dá)可促使凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞基因下調(diào)三分之一，其中包括VCAM-1基因，進(jìn)一步說明RCAN1通過NFAT通路上調(diào)炎癥因子表達(dá)。此外Yuan等研究顯示RCAN1調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)與MicroRNA-34a有關(guān)[13]，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)MicroRNA-34a轉(zhuǎn)錄增加，可導(dǎo)致RCAN1表達(dá)水平增加，NFATC1及nfkb水平也顯著增加。但研究發(fā)現(xiàn)RCAN1對炎癥具有抑制作用，Junkins等通過對呼吸道感染炎性反應(yīng)模型研究提出RCAN1對炎性反應(yīng)具有抑制作用，并推測其可能與STAT3通路與炎癥調(diào)節(jié)有關(guān)[14]。張小鴻等研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激導(dǎo)致[15]。細(xì)胞凋亡時(shí)，RCAN1的過表達(dá)可對氧化應(yīng)激所導(dǎo)致 細(xì)胞凋亡具有一定程度的保護(hù)作用，并推測RCAN1 其可能負(fù)向調(diào)節(jié)NLRP3炎性相關(guān)的信號(hào)通路活化信號(hào)，抑制 IL -1β等炎性因子產(chǎn)生。但Peters等對RCAN1在牙周炎疾病中研究發(fā)現(xiàn)[16]，牙周內(nèi)皮細(xì)胞研發(fā)現(xiàn)在牙周內(nèi)皮細(xì)胞慢性炎性反應(yīng)時(shí)RCAN1表達(dá)受到抑制，而在急性炎性反應(yīng)時(shí)RCAN1表達(dá)上調(diào)，其可能RCAN1對炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)與細(xì)胞、組織的種類，不同刺激及疾病的進(jìn)展程度及其他信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)有關(guān)。

3.2RCAN1在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的作用：血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋于血管腔組織表面的一層單層細(xì)胞，在維持血管滲透性、傳遞血管信息交換及分泌調(diào)節(jié)血管活性相關(guān)物質(zhì)等方面起關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞活化或缺失在動(dòng)脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)、血管生長及腫瘤生長等病理過程中起著重要作用[17]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種潛在的促血管生成調(diào)節(jié)因子，其在缺氧或在炎性反應(yīng)刺激下分泌[18]。研究示RCAN1在臍靜脈、人主動(dòng)脈、人皮膚微血管及人視網(wǎng)膜等血管的內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)，在VEGF刺激下RCAN1.4表達(dá)上調(diào)；RCAN1基因敲出后，在VEGF刺激作用體外內(nèi)皮細(xì)胞遷移明顯受到抑制，其病理機(jī)制可能與RCAN1與CN/NFAT信號(hào)通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。Ahmad等研究認(rèn)為，RCAN1調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞還可能與調(diào)節(jié)有關(guān)，RCAN1通過CN/NFAT信號(hào)通路和PKC信號(hào)通路調(diào)節(jié)RCAN1.4表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移[19]。此外Li等在低氧誘導(dǎo)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)RCAN1-L過表達(dá)明顯降低了線粒體質(zhì)量[18]，減少去極化線粒體，下調(diào)ATP和活性氧的產(chǎn)生，通過刺激線粒體細(xì)胞發(fā)生自噬反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，此外研究認(rèn)為RCAN1參與細(xì)胞氧化應(yīng)激所導(dǎo)致?lián)p傷調(diào)節(jié)可能與氧化應(yīng)激創(chuàng)傷導(dǎo)致RCAN1過表達(dá)，進(jìn)而抑制CN活性有關(guān)。另有研究顯示，RCAN1可通過下調(diào)一氧化氮合成酶(nitric oxide endothelial synthase，eNOS) 活性，促使體內(nèi)NO的濃度降低，進(jìn)而引起內(nèi)皮功能障礙等相關(guān)疾病[20]。

3.3RCAN1在血管生成中的作用：新生血管生成是胚胎發(fā)育、器官生長，組織修復(fù)必不可少的生理過程，近年來研究顯示RCAN1在血管生成調(diào)節(jié)中具有重要的調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及VEGF的受體被認(rèn)為是當(dāng)前在調(diào)節(jié)血管生成生理及病理過程中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)物質(zhì)。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)CN/NFATc信號(hào)通路的活化可具有促進(jìn)VEGF所誘導(dǎo)的血管生成作用[21]，其可能與VEGF及VEGF 2受體(VEGF-2)與血管內(nèi)皮的細(xì)胞結(jié)合同時(shí)并通過CN/NFAT信號(hào)通路活化轉(zhuǎn)錄Cox-2等血管生成基因進(jìn)而參與血管的生成調(diào)節(jié)[22]。此外在動(dòng)物模型中研究發(fā)現(xiàn)，在使用CsA處理后VEGF誘導(dǎo)的血管生成顯著減少。RCAN1為CN內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，其可能參與血管生成的調(diào)節(jié)過程。 Mayumi等通過對臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞cDNA芯片對7267人類基因分析鑒定VEGF誘導(dǎo)血管生成和血管通透性基因研究發(fā)現(xiàn)RCAN1是其中一個(gè)高誘導(dǎo)的基因[23]。Jimin等在小鼠肺部腫瘤模型中研究發(fā)現(xiàn)RCAN1可通過抑制CN活性從而對腫瘤組織血管生成的調(diào)節(jié)起著抑制作用[24]。在體外實(shí)驗(yàn)中RCAN1過表達(dá)可明顯減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖，但RCAN1.4基因敲出后內(nèi)皮細(xì)胞增殖明顯加快，此外Qin研究發(fā)現(xiàn)在VEGF誘導(dǎo)下RCAN1-1可誘導(dǎo)血管生成，而RCAN1.4對血管生成卻有抑制作用[25]，表明RCAN1對血管調(diào)節(jié)可能與其亞型有關(guān)。 Masakazu等通過對臍靜脈血管RCAN1表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)RCAN1在管腔大分支少的組織中表達(dá)顯著高于分支多管腔小的血管組織[26]；在體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，蟾受精卵內(nèi)注射RCAN1 mRNA，RCAN1過表達(dá)組蟾肌節(jié)間的血管分支明顯減少，提示RCAN1可能與不同大小血管組織的生成中起著不同調(diào)節(jié)作用。

3.4RCAN1在血管平滑肌增殖中的作用：血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)具有維持血管的完整性和穩(wěn)態(tài)功能，VSMC表型轉(zhuǎn)變、異常增殖、凋亡以及細(xì)胞外間質(zhì)成分組成改變進(jìn)而引起的血管組織重塑是血管動(dòng)脈瘤、血管支架植入術(shù)后再狹窄及新生動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病發(fā)生及發(fā)展中重要病理基礎(chǔ)[27]。平滑肌增殖與多種信號(hào)通路有關(guān)，既往研究顯示Ca2+/CaM-CN-NFAT信號(hào)通路激活對VSMC增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要促進(jìn)作用，研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體激動(dòng)劑、酪氨酸蛋白激酶受體激動(dòng)劑等在不同因子刺激作用下，通過NFATc去磷酸化轉(zhuǎn)位入核，調(diào)節(jié)多種活性因子及促VSMC增殖相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)VSMC增殖和遷移[28]。在小鼠的球囊損傷模型中，在球囊擴(kuò)張術(shù)后其動(dòng)脈管腔的狹窄與 CaN 信號(hào)通路活化有關(guān)[29]，使用鈣調(diào)神經(jīng)蛋白的外源抑制劑CsA明顯減輕球囊損傷造成的血管狹窄[30]。RCAN1對CN/NFAT信號(hào)通路起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，RCAN1可能通過該信號(hào)通路的調(diào)節(jié)進(jìn)而參與VSMC調(diào)節(jié)。血管緊張素Ⅱ已經(jīng)被證明是誘導(dǎo)VSMC增殖活性分子，全基因組分析顯示> 1500基因與血管緊張素II誘導(dǎo)VSMC有關(guān)，其中與CN活性有關(guān)有11個(gè)基因，而RCAN1基因與CN活性最為密切，提示RCAN1可能參與VSMC調(diào)節(jié)；Esteban等研究發(fā)現(xiàn)RCAN1在血管緊張素Ⅱ(AngII)誘導(dǎo)的VSMC增殖起著著重要的作用，在AngⅡ誘導(dǎo)下，RCAN1基因敲出后小鼠VSMC增殖明顯低于對照組，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)RCAN1對AngⅡ誘導(dǎo)VSMC增殖具有一定的促進(jìn)作用[31]，但目前在人體血管VSMC增殖還未明確。Monica Y等指出RCAN1通過損傷誘導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)，其通過對CN/NFAT通路反饋調(diào)節(jié)有關(guān)[32]。

3.5RCAN1在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用：動(dòng)脈粥樣硬化是造成心肌缺血、腦卒中及外周血管閉塞疾病主要原因。當(dāng)前研究認(rèn)為RCAN1蛋白在血管動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)早期的形成過程里可能具有促進(jìn)作用。研究顯示RCAN1是一種潛在的致AS因子，Nerea等通過人體冠狀動(dòng)脈AS的斑塊分析發(fā)現(xiàn)RCAN1在有AS斑塊的冠狀動(dòng)脈組織中顯著高于非動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈[33]。其在小鼠動(dòng)脈組織AS模型中觀察發(fā)現(xiàn)RCAN1在高脂飲食組表達(dá)高于正常飲食組，RCAN1基因敲出組其斑塊面積及內(nèi)膜與中膜比顯著要低于對照組，提示抑制RCAN1表達(dá)可能對延緩AS進(jìn)程有關(guān)。此外，炎性反應(yīng)也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的一個(gè)必不可少因素，研究顯示RCAN1能夠抑制NF-KB活性，且可參與炎癥的調(diào)節(jié)。此外研究顯示使用CsA藥物可抑制RCAN1-CN-NFAT信號(hào)通路，降低動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及維持血管的完整性[34]。氧化低密度脂蛋(oxLDL)和巨噬細(xì)胞吞噬作用是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化主要原因，RCAN1調(diào)控oxLDL機(jī)制目前還不清楚，還有待于進(jìn)一步研究。

4 展望

隨著我國逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，血管疾病已逐漸成為導(dǎo)致人們健康的主要疾病。血管炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、平滑肌增殖等作為心血管疾病共同病理基礎(chǔ)，有效的治療和預(yù)防對控制和延緩疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的意義。RCAN1在血管組織的內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC的增殖、血管的生成、動(dòng)脈粥樣硬化的形成、炎癥及血管的功能方面發(fā)揮著重要作用,對臨床介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈瘤等血管疾病及腫瘤的治療和預(yù)防提供新的途徑。目前RCAN1與血管疾病研究不多，基礎(chǔ)研究大多局限于動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，RCAN1與人體血管疾病的研究還不是很清楚，RCAN1是否通過CN/NFATc信號(hào)通路或與其他信號(hào)通路共同參與血管疾病調(diào)節(jié)及相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制還有待于進(jìn)一步探討研究。

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