陳 麗綜述，陳偉慶審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

門靜脈血栓（PVT）是肝硬化晚期患者的常見并發(fā)癥，可進(jìn)一步增加門靜脈高壓，導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)而降低了患者的生活質(zhì)量，并增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要更加完善對(duì)PVT危險(xiǎn)因素的預(yù)判、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及預(yù)防治療?，F(xiàn)將目前肝硬化合并PVT危險(xiǎn)因素及預(yù)防治療研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期對(duì)未來(lái)研究方向具有一定的啟發(fā)作用。

1 PVT概要

PVT是指門靜脈主干及其分支、腸系膜上、下靜脈及脾靜脈內(nèi)血栓形成，根據(jù)血栓程度分為部分閉塞性血栓及完全閉塞性血栓，也可根據(jù)血栓形成快慢分為急性血栓、慢性血栓。在BavenoⅥ共識(shí)會(huì)議中專家小組又提出了新的分型方法[1]，具體涉及血栓形成位置、出現(xiàn)時(shí)間、潛在疾病及血栓閉塞程度，更加全面地從解剖結(jié)構(gòu)、功能方面將PVT細(xì)化分型，以輔助臨床治療。

PVT在普通人群中患病率為1.0%[2]，而在肝硬化患者中發(fā)病率可高達(dá)0.6%～26.0%，尤其在門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后及重度肝硬化患者中發(fā)病率明顯增高[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全世界因肝硬化死亡人數(shù)可達(dá)1 000萬(wàn)例以上[4]，其中最多的死亡原因是門靜脈高壓所致食管胃底靜脈曲張出血，而PVT則會(huì)加重門靜脈高壓，因此，需極度重視并解決肝硬化患者中PVT形成問(wèn)題。

2 PVT形成機(jī)制

PVT形成原因由全身遺傳因素及局部因素組成。遺傳因素包括骨髓增生異常、凝血酶原基因突變（G20210A）、天然抗凝蛋白缺陷癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；局部因素包括敗血癥、術(shù)后感染所致門靜脈損傷和藥物（避孕藥、激素）等。從病理角度分析則主要包括門靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化、血液凝血狀態(tài)改變和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。

2.1 門靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化 肝硬化是由于各種原因?qū)е赂闻K纖維化，使得肝臟血管受壓形成高壓，進(jìn)而加大了入肝血流的壓力，造成了門靜脈高壓。隨著時(shí)間推移，門靜脈逐漸增寬，血流量先增加、瘀滯，后減少、反向形成渦流，逐漸形成血栓。且伴隨慢性血栓形成，門靜脈側(cè)支循環(huán)大量開放。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，門靜脈流速小于15 cm/s，脾靜脈大于9.5 mm[5]，門靜脈直徑大于15 mm[6]可作為預(yù)測(cè)PVT形成的指標(biāo)。部分患者門靜脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)大量開放后，門靜脈直徑相對(duì)變小，一方面，雖可以緩解門靜脈高壓所致門靜脈增寬；但另一方面，若迅速減少門靜脈血流量，使門靜脈直徑變窄，血流速度相對(duì)增快，增加了對(duì)血管的沖刷作用，損傷了門靜脈血管內(nèi)膜，進(jìn)一步增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。臨床中廣泛使用非選擇性β受體阻滯劑降低門靜脈血流量以降低其壓力，從而緩解食管胃底靜脈曲張出血，但其對(duì)PVT形成是否具有促進(jìn)作用尚有待于進(jìn)一步研究明確。

2.2 血液凝血狀態(tài)改變 過(guò)去研究表明，隨著肝硬化患者肝功能降低，肝臟合成凝血因子減少，同時(shí)，脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致血小板減少，雙重凝血功能障礙使患者處于低凝易出血狀態(tài)。然而，臨床表現(xiàn)卻恰恰相反，肝硬化患者多表現(xiàn)為門靜脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張出血，而少有皮下、牙齦及腸道等出血。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者凝血酶及凝血因子Ⅷ（FⅧ）減少的同時(shí)，抗凝物質(zhì)蛋白C及蛋白S也減少，且以抗凝物質(zhì)減少為主，使患者處于相對(duì)高凝狀態(tài)。有研究表明，F(xiàn)Ⅷ/蛋白C值可預(yù)測(cè)PVT形成，當(dāng)肝硬化失代償期時(shí)，尤其在肝功能Child pugh C級(jí)時(shí)，F(xiàn)Ⅷ增多，血液處于相對(duì)高凝狀態(tài)，極易發(fā)生PVT[7]。TANG等[8]對(duì)151例肝硬化患者進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，蛋白C、S隨著肝功能惡化而減少，但與PVT形成并沒有直接關(guān)系。且由于該研究對(duì)照組例數(shù)差異稍大，故可能存在偏移，需更進(jìn)一步研究明確抗凝物質(zhì)減少與PVT的相關(guān)性。

2.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損 門靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞受損多數(shù)是由于細(xì)菌直接感染、腸道感染轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓癥脾切除術(shù)、經(jīng)頸靜脈行肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）等所致。受損的內(nèi)皮細(xì)胞中的Ⅲ因子暴露是血栓形成的始動(dòng)因素。且PVT可導(dǎo)致難治性腹水，并發(fā)急性感染性腹膜炎，炎癥介質(zhì)釋放入血，從而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

3 PVT形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)

PVT形成主要危險(xiǎn)因素為肝功能惡化、門靜脈高壓癥脾切除術(shù)、門靜脈血流速度減慢、門靜脈直徑增寬及脾臟厚度增加。BUREAU等[9]指出，腹部肥胖也可作為一個(gè)危險(xiǎn)因素。而獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)指標(biāo)主要為肝功能評(píng)分（Child pugh分級(jí)及meld評(píng)分）、D-二聚體、門靜脈速度、門靜脈寬度及脾臟厚度。

3.1 肝功能 肝功能惡化與PVT形成相互作用，肝硬化患者的肝臟合成功能降低，凝血功能處于動(dòng)態(tài)失衡中，以抗凝物質(zhì)減少為主。NERY等[10]研究結(jié)果顯示，肝硬化患者中PVT形成率為10.0%～25.0%，其中以Child C級(jí)最多。另有研究隨訪了一批肝功能為Child A、B級(jí)患者1～5年，PVT患病率分別為4.6%、10.7%，由此可見，PVT形成好發(fā)于肝功能惡化患者[3]。

3.2 門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后 由于晚期肝硬化患者門靜脈高壓形成，引起脾功能亢進(jìn)，造成血小板明顯降低，極易誘發(fā)皮下、牙齦及食管胃底靜脈出血，故目前多采用脾切除術(shù)來(lái)降低出血風(fēng)險(xiǎn)。但術(shù)后血小板迅速增多、脾靜脈殘端渦流形成，易導(dǎo)致血小板集聚而形成血栓。

3.3 門靜脈直徑與流速 肝硬化患者肝臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致門靜脈高壓形成，使門靜脈直徑增寬及流速下降，從血流動(dòng)力學(xué)方面增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。有研究提出了門靜脈直徑及流速對(duì)血栓形成的預(yù)測(cè)范圍[5-6]，但該觀點(diǎn)尚未達(dá)成普遍共識(shí)，需要更多研究予以支持。

3.4 血漿D-二聚體 D-二聚體為纖維蛋白原降解產(chǎn)物，臨床常將其作為血栓預(yù)測(cè)指標(biāo)，靈敏度較高，但特異性較低。LIN等[11]指出，D-二聚體及門靜脈寬度可作為PVT獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究表明，D-二聚體不能作為血栓預(yù)測(cè)指標(biāo)，因D-二聚體源于繼發(fā)性纖溶，當(dāng)D-二聚體升高時(shí)血栓已經(jīng)形成。但可以肯定的是，血漿D-二聚體對(duì)PVT形成具有較高的靈敏度，因此可以提示診斷無(wú)癥狀性PVT形成。

3.5 脾臟厚度 肝硬化患者門靜脈高壓形成，導(dǎo)致脾臟增大，而PVT使脾臟更進(jìn)一步增大。OGREN等[2]指出，脾臟厚度可體現(xiàn)門靜脈高壓程度，可作為PVT形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COLLI等[12]提出，血小板計(jì)數(shù)與脾臟長(zhǎng)度比值可作為食管胃底靜脈曲張程度分層的新指標(biāo)，以評(píng)估血栓形成所致曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，但其可靠性尚有待于進(jìn)一步明確。

3.6 其他 GIROLAMI等[13]指出，由于凝血功能異常，F(xiàn)Ⅷ/蛋白C值也可預(yù)測(cè)PVT形成，尤其在肝功能Child C級(jí)時(shí)，F(xiàn)Ⅷ增多明顯，該指標(biāo)可靠性更高。ZOCCO等[7]指出，門靜脈側(cè)支循環(huán)最大流速大于10 cm/s、流量大于400 mL/min時(shí)，PVT形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此，側(cè)支循環(huán)流速及流量也可作為一個(gè)參考指標(biāo)。

4 PVT形成的預(yù)防及治療措施

早期PVT形成患者可無(wú)明顯臨床癥狀，故相關(guān)檢查[門靜脈系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查或門靜脈系統(tǒng)CT血管造影（CTA）]及監(jiān)測(cè)尤其重要，可早期診斷。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，PVT部分可自行溶解，部分可進(jìn)展，部分可保持穩(wěn)定。目前，治療措施主要包括抗凝治療、TIPS、溶栓和肝臟移植。日本學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)過(guò)去10年539例肝硬化患者的調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果顯示[予以達(dá)那肝素、華法林、低分子肝素（LMWH）治療]，部分患者有局部左支或右支PVT形成，也有未進(jìn)行抗凝治療血栓再通者，生存分析提示，未進(jìn)行治療的PVT患者預(yù)后仍良好[14]。也有研究表明，抗凝治療可明顯增加PVT部分及完全再通率，降低血栓進(jìn)展率，也不會(huì)明顯增加食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。CERINI等[17]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行了脾切除術(shù)及TIPS患者具有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，需長(zhǎng)期預(yù)防性抗凝治療。有研究表明，抗凝治療可明顯降低PVT形成風(fēng)險(xiǎn)[18]。

4.1 抗凝治療

4.1.1 治療指征與時(shí)間 美國(guó)胸科協(xié)會(huì)第9版《關(guān)于抗血栓預(yù)防及治療指南》建議，肝硬化合并PVT患者有臨床癥狀者需予以抗凝治療，而無(wú)癥狀者可暫不處理，予以觀察[19]。對(duì)于急性PVT形成、PVT合并腸系膜靜脈血栓形成[3]、脾切除術(shù)及TIPS后，不管是否有癥狀均應(yīng)予以抗凝治療。為預(yù)防血栓延伸至腸系膜靜脈，通常建議予以急性PVT形成患者抗凝治療3個(gè)月以上，尤其對(duì)脾切除術(shù)及TIPS后患者，需長(zhǎng)期抗凝治療。若抗凝治療中斷，即使PVT再通，仍有較高的再發(fā)PVT風(fēng)險(xiǎn)。且ZHANG等[20]指出，早期聯(lián)合抗凝治療更能降低門靜脈高壓術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.2 抗凝藥物類別

4.1.2.1 LMWH LMWH增加了抗凝血酶活性，主要為抗X因子，從而減少部分凝血因子，起到抗凝作用。但臨床中對(duì)X因子監(jiān)測(cè)較少，且肝硬化本身所致抗凝血酶（ATⅢ）減少，導(dǎo)致Ⅹ因子同時(shí)減少，故對(duì)Ⅹ因子監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估抗凝效果具有一定偏差。ZHANG等[21]指出，預(yù)防性應(yīng)用LMWH抗凝治療可減少脾切除術(shù)后血栓形成，提高PVT形成后再通率，故LMWH的有效性是明確的，但需要更準(zhǔn)確地評(píng)估抗凝療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以便達(dá)到更好的抗凝效果，也可減少出血事件的發(fā)生。

4.1.2.2 維生素K拮抗劑 主要抑制維生素K依賴的相關(guān)凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ）而發(fā)揮抗凝效果，代表藥物為華法林。但口服華法林出血概率較高，需密切隨訪國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），而肝硬化本身所致INR明顯延長(zhǎng)，故無(wú)法較準(zhǔn)確評(píng)估華法林的抗凝效果，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床中有應(yīng)用血栓彈力圖監(jiān)測(cè)凝血因子的研究，但具體監(jiān)測(cè)效果需更多研究予以支持。

4.1.2.3 新型口服抗凝劑（DOAC） 代表藥物中有達(dá)比加群、利伐沙班、依度沙班等，較常用于心血管疾病，但在肝硬化患者中應(yīng)用相對(duì)較少。達(dá)比加群30 min起效，明顯快于華法林（36～72 h）[22]，可更快控制急性 PVT 形成的發(fā)展，但由于DOAC目前無(wú)明確拮抗劑。雖然出血風(fēng)險(xiǎn)較一般抗凝藥物低，但對(duì)于出血患者預(yù)后控制差，故臨床上對(duì)于DOAC的應(yīng)用謹(jǐn)慎。DE GOTTARDI等[23]提到一項(xiàng)多中心研究中應(yīng)用DOAC于肝功能Child A級(jí)患者中，考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，而不建議用于失代償期肝硬化患者中。NAGAOKI等[24]研究了達(dá)那肝素抗凝治療2周后更換為依度沙班與華法林，兩組患者療效無(wú)明顯差異，故可將依度沙班作為抗凝有效藥物。目前，對(duì)DOAC進(jìn)行的研究較少，無(wú)明確臨床藥物試驗(yàn)，無(wú)法準(zhǔn)確判定其療效及風(fēng)險(xiǎn)，需更多臨床對(duì)照研究予以明確。

4.1.2.4 普通肝素 普通肝素可用于深靜脈血栓抗凝治療中，控制活化部分凝血活酶時(shí)間在正常范圍的1.5～2.5倍。但肝硬化患者在未抗凝狀態(tài)下活化部分凝血活酶時(shí)間常明顯延長(zhǎng)，故此指標(biāo)監(jiān)測(cè)抗凝效果不準(zhǔn)確；且普通肝素易誘發(fā)血小板減少，使肝硬化患者血小板進(jìn)一步降低，故在肝硬化患者中應(yīng)用較少。

4.1.2.5 ATⅢ ATⅢ的活性在脾切除術(shù)后PVT形成中具有重要作用，由于脾切除術(shù)后ATⅢ活性降低，患者處于高凝狀態(tài)，容易導(dǎo)致血栓形成。CARNEVALE等[25]提出，腸源性內(nèi)毒素會(huì)刺激腸道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生FⅧ，使血液處于高凝狀態(tài)，故需避免術(shù)后腸道感染。GONG等[26]指出，ATⅢ的應(yīng)用不僅不會(huì)增加脾切除術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，還可調(diào)節(jié)患者凝血與促凝血的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，可作為最好的脾切除術(shù)后預(yù)防血栓形成方案[27]。

4.2 TIPS TIPS常用于控制門靜脈高壓并發(fā)癥的治療，而不是針對(duì)PVT本身。但TIPS由于支架植入，支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，需予以長(zhǎng)期抗凝治療。TIPS可為晚期肝硬化患者肝臟移植預(yù)留更加充足的時(shí)間，因此是臨床中控制PVT相關(guān)并發(fā)癥的有效手段。

4.3 溶栓 通常為經(jīng)皮、經(jīng)肝、經(jīng)脾靜脈或經(jīng)頸靜脈到達(dá)門靜脈途徑的導(dǎo)管介導(dǎo)的溶栓（CDT）[28]，用于PVT形成進(jìn)展、口服抗凝藥物后仍然有明顯門靜脈高壓癥狀或血栓導(dǎo)致腸缺血患者中。常規(guī)予以尿激酶或rt-PA溶栓治療，當(dāng)門靜脈合并腸系膜靜脈血栓時(shí)，單純予以CDT治療，再通率降低。故需予以尿激酶或rt-PA溶栓，同時(shí)聯(lián)合普通肝素抗凝治療，操作完畢后再繼續(xù)口服抗凝藥物治療，并隨訪門靜脈系統(tǒng)彩色超聲或門靜脈CTA監(jiān)測(cè)血栓溶解情況。

4.4 肝臟移植 該法常用于肝硬化晚期對(duì)于藥物及TIPS效果較差患者。但由于肝臟來(lái)源較少及花費(fèi)較高的局限性，其并不作為廣泛應(yīng)用手段。且肝臟移植術(shù)后仍有再發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)及免疫排斥等相關(guān)問(wèn)題。有研究結(jié)果顯示，等待肝臟移植患者中自免肝所致肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)增高，故術(shù)前需評(píng)估肝臟移植后血栓復(fù)發(fā)率，以提高肝臟移植成功率[29]。

5 小結(jié)與展望

現(xiàn)階段有越來(lái)越多PVT的相關(guān)研究，但對(duì)于PVT形成預(yù)測(cè)指標(biāo)中如門靜脈寬度、門靜脈流速、側(cè)支循環(huán)靜脈直徑及流速的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)范圍尚未達(dá)成共識(shí)，需更多的多中心研究予以支持。同時(shí)，抗凝治療中各類抗凝物質(zhì)的療效及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估沒有一套成熟、完整的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如血栓彈力圖等相關(guān)檢查需更進(jìn)一步研究、了解其有效性及可靠性。雖然，DOAC在PVT形成中的抗凝應(yīng)用逐漸增多，但臨床療效各異，需更多的臨床應(yīng)用支持，但目前沒有明確的DOAC拮抗劑，故對(duì)于出血后的治療仍是一個(gè)棘手的問(wèn)題，可對(duì)DOAC進(jìn)行更多的藥物研究以輔助臨床工作。

綜上所述，PVT的出現(xiàn)明顯降低了肝硬化晚期患者生活質(zhì)量，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PVT檢測(cè)、預(yù)防及治療的意識(shí)，期待更多多中心、大樣本的臨床研究為臨床工作提供有效指導(dǎo)。

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