姜云璐 王正文 綜述 陳 京 白 波 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)研究所，濟(jì)寧 272067)

膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)是一種可以引起膽囊收縮的腦腸肽，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，CCK作為神經(jīng)遞質(zhì)(神經(jīng)調(diào)節(jié)劑)發(fā)揮多種生物學(xué)作用，與消化、痛覺(jué)、記憶、焦慮等密切相關(guān)[1]。CCK主要通過(guò)膽囊收縮素受體(cholecystokinin receptor,CCKR)發(fā)揮作用，研究表明CCKR屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor,GPCRs)的A類(lèi)視紫紅質(zhì)樣受體。GPCRs是控制關(guān)鍵生理功能(如免疫反應(yīng)、血壓調(diào)節(jié)和神經(jīng)傳遞等)的細(xì)胞表面分子超家族，包括800多個(gè)成員，其特征在于N-端胞外域、C-端胞漿域及胞內(nèi)外連接的7次跨膜α-螺旋結(jié)構(gòu)域，其在細(xì)胞外刺激轉(zhuǎn)移到胞內(nèi)應(yīng)答中起關(guān)鍵作用[2]。

CCKR基于對(duì)多種CCK片段相對(duì)親和力不同分為兩種亞型：膽囊收縮素一型受體-CCK1R(也稱(chēng)為CCKAR)和膽囊收縮素二型受體-CCK2R(也稱(chēng)為CCKBR)。CCK1R對(duì)CCK和相關(guān)肽具有高親和力，其在羧基末端的第7位上的酪氨酸硫酸化，對(duì)胃泌素的親和力低，而CCK2R對(duì)胃泌素及其羧基酰胺化類(lèi)似物的親和力高，這兩種亞型之間具有48%的同源性[3]。CCK1R主要分布在消化系統(tǒng)，在腦中部分區(qū)域也有分布，主要參與消化系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)。CCK2R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，特別是在皮層和邊緣結(jié)構(gòu)，如：海馬、嗅結(jié)節(jié)、杏仁核和伏隔核，同時(shí)在胃腸道、腎、卵巢和胰腺中也檢測(cè)到CCK2R，并且最近的數(shù)據(jù)表明在胃腸道和肺等部位的腫瘤中CCK2R的表達(dá)顯著升高[4]。

1 CCK2R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

當(dāng)配體CCK片段或胃泌素激活CCK2R時(shí)，受體空間構(gòu)象發(fā)生變化，鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)換因子促進(jìn)異源三聚體G蛋白復(fù)合物的Gα亞基上GTP與GDP的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致G蛋白復(fù)合物解離成Gα亞基和Gβγ二聚體。Gα-GTP誘導(dǎo)多種第二信使分子激活，如cAMP、Ga2+、IP3等，下游信號(hào)分子的激活進(jìn)而影響多種生理反應(yīng)，包括生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移、侵襲、血管生成與存活等[5]。Gβγ二聚體也能夠調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路，如激活PI3K和PLCβ，調(diào)節(jié)離子通道的開(kāi)關(guān)等。CCK2R活化時(shí)主要通過(guò)偶聯(lián)Gαq亞基介導(dǎo)下游信號(hào)通路，如活化的Gαq亞基能夠激活磷脂酶C(PLC)與PIP2，胞內(nèi)IP3的增加進(jìn)而打開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣通道，引起胞內(nèi)Ca2+升高，并同時(shí)激活蛋白激酶C(PKC)[6]?；罨腜KC通過(guò)誘導(dǎo)Src磷酸化引起局部黏著斑激酶(FAK)、樁蛋白(paxillin)PYK2的磷酸化而改變癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與遷移[7]。

2 CCK/CCK2R系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)的生理作用

2.1 疼痛緩解

CCK2R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脊髓內(nèi)高表達(dá)，參與疼痛生理病理過(guò)程。通過(guò)對(duì)CCK2R敲除小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)CCK2R拮抗劑有助于增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)還可以降低耐受性[8]。燒傷在整個(gè)恢復(fù)過(guò)程中，經(jīng)常伴有嚴(yán)重長(zhǎng)期的疼痛，包括急性疼痛和慢性疼痛[9]。值得注意的是，在損傷后上調(diào)的疼痛相關(guān)基因中，CCK2R是作為疼痛靶標(biāo)的一種G蛋白偶聯(lián)受體，且研究表明通過(guò)作用于CCK2R能夠較好地緩解燒傷引起的疼痛[10]。

2.2 恐慌調(diào)節(jié)

恐慌癥是近年來(lái)發(fā)展迅速的一種心理性慢性疾病，是一種明顯的焦慮綜合征，其特征是反復(fù)發(fā)作，目前治療效果不佳，患病率為2.5%～3%[11]。CCK2R活化狀態(tài)在恐慌癥中起重要作用。臨床研究證實(shí)，注射CCK2R激動(dòng)劑(如CCK-4)能夠誘導(dǎo)人類(lèi)恐慌癥，并且發(fā)病程度與CCK2R激動(dòng)劑呈劑量依賴(lài)。多種CCK2R拮抗劑可阻斷恐慌癥[12]。CCK2R是引起恐慌癥狀的關(guān)鍵受體，但越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到CCK不能單獨(dú)發(fā)揮作用，需要通過(guò)與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)聯(lián)合發(fā)揮作用。血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、阿片類(lèi)藥物、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和苯二氮卓-GABA復(fù)合物在CCK誘導(dǎo)焦慮中扮演重要角色。同時(shí)，CCK與5-羥色胺、去甲腎上腺素和苯二氮卓類(lèi)-GABA復(fù)合物在誘發(fā)恐慌行為方面共同發(fā)揮作用。注射CCK-4可以增加下丘腦多種神經(jīng)遞質(zhì)和肽(如神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素和加壓素)的釋放。更重要的是，CCK2R激動(dòng)劑不會(huì)導(dǎo)致患有其他焦慮相關(guān)疾病患者的特異性癥狀顯著增加，這表明CCK2R激動(dòng)劑觸發(fā)了對(duì)恐慌發(fā)作特異的機(jī)制[13]。

使用單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)分析，檢測(cè)到恐慌癥與CCK2R基因的多態(tài)性之間具有相關(guān)性，表明恐慌發(fā)作的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)與CCK2R相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)和CCK周轉(zhuǎn)異常相關(guān)[14]。與健康志愿者或其他焦慮癥患者相比，恐慌癥患者對(duì)CCK2R刺激敏感，更有可能經(jīng)歷恐慌發(fā)作。CCK受體系統(tǒng)在恐慌癥病理生理學(xué)中的作用科學(xué)證據(jù)越來(lái)越多。闡明該肽系統(tǒng)在恐慌癥中的具體作用可為診斷、檢測(cè)和治療帶來(lái)改進(jìn)的手段。臨床上可行的CCK2R激動(dòng)劑的發(fā)展不僅可以更好地了解CCK在恐慌癥中的作用，而且能為恐慌癥和其他焦慮癥的治療干預(yù)提供新的靶標(biāo)[15-18]。

2.3 學(xué)習(xí)與記憶調(diào)節(jié)

CCK2R除了在上述恐慌、鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用外，在學(xué)習(xí)記憶等方面也有一定的影響。

在老年受試者和阿爾茨海默病患者中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大腦中CCK含量減少。研究表明CCK2R在記憶、學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)和壓力回應(yīng)中具有重要的作用。CCK2R激活后增加多巴胺釋放，進(jìn)而改善注意力和記憶力[19]。此外，CCK通過(guò)CCK2R調(diào)節(jié)記憶過(guò)程可以在治療老化或神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的注意、記憶障礙方面提供新的視角。患有社交恐懼癥、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥和經(jīng)前焦慮癥的個(gè)體也表現(xiàn)出對(duì)CCK2R激動(dòng)劑的增強(qiáng)性行為反應(yīng)。CCK2R激動(dòng)劑對(duì)人還具有強(qiáng)烈的致癇作用。

因此，CCK2R不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和障礙中起重要作用，而且不同CCK受體亞型或親和態(tài)之間的微妙平衡也會(huì)影響大腦功能是否健全。

2.4 攝食行為調(diào)節(jié)

CCK是一種與攝食相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。外源性和內(nèi)源性釋放的CCK在整體消化功能中起多種作用，如促進(jìn)胃排空、調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)、刺激膽囊及胰腺分泌物等。CCK抑制食物攝取的主要作用機(jī)制是旁分泌，作用于局部迷走神經(jīng)傳入終端。CCK直接激活迷走神經(jīng)傳入纖維使迷走神經(jīng)纖維對(duì)信號(hào)敏感，傳播關(guān)于胃腸道和腸腔體積的信息。特異性較高的CCK受體拮抗劑可以阻止對(duì)攝食的抑制作用，使攝食量增加[20]。胃酸分泌對(duì)消化性潰瘍的發(fā)展至關(guān)重要，而胃泌素作用于CCK2R后刺激胃酸分泌和黏膜生長(zhǎng)，因此，CCK2R在消化性潰瘍病中起關(guān)鍵作用。CCK2R拮抗劑可以抑制部分動(dòng)物的胃酸分泌。

3 CCK2R與癌癥

CCK2R在多種癌癥中過(guò)度表達(dá)，如結(jié)腸直腸、胰腺、卵巢、胃、甲狀腺等腫瘤，在人類(lèi)腺瘤息肉早期CCK2R的表達(dá)上調(diào)，而在相應(yīng)的正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)[21]。這些研究表明CCK2R在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起重要的作用。CCK2R可以用于腫瘤成像并且以CCK2R作為分子靶點(diǎn)將CCK2R介導(dǎo)的細(xì)胞毒劑遞送到腫瘤，可用于腫瘤的診斷和靶向治療，使胃泌素和CCK系統(tǒng)的腫瘤生長(zhǎng)作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。

3.1 胰腺癌

胰腺癌的發(fā)病率逐年升高，預(yù)計(jì)未來(lái)十年這一惡性腫瘤將超過(guò)結(jié)腸癌與乳腺癌成為美國(guó)癌癥死亡的第二大原因。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新時(shí)代，針對(duì)腫瘤特異性受體的基因組分析與靶向治療使得許多頑固性癌癥的治療得到改善。

與其他惡性腫瘤相似，胰腺癌具有其獨(dú)特的生長(zhǎng)相關(guān)受體，受體活化時(shí)將刺激腫瘤增殖。目前，已經(jīng)被確定與胰腺癌相關(guān)的受體CCKR，此受體在胰腺癌中過(guò)量表達(dá)。在胰腺癌中，CCK受體被胃泌素或CCK活化時(shí)會(huì)激活A(yù)kt信號(hào)通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖，而胰腺癌細(xì)胞中胃泌素RNA表達(dá)下調(diào)時(shí)會(huì)直接抑制原發(fā)癌的生長(zhǎng)及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[22]。Brand研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素在胚胎發(fā)育期胰腺的生長(zhǎng)、分化具有重要作用，但胃泌素的表達(dá)將在胚胎發(fā)育14周后停止，而在胰腺癌病變前(即胰腺上皮瘤樣病變)會(huì)上調(diào)。CCK2R在正常的人類(lèi)胰腺組織中低表達(dá)，在胰腺癌組織或癌前病變組織中高表達(dá)[23]，并且它通過(guò)自分泌機(jī)制刺激該惡性腫瘤的生長(zhǎng)。早期的研究表明，胃泌素/CCK是維持胃腸道與胰腺發(fā)育重要的營(yíng)養(yǎng)因子，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)胃泌素/CCK能夠促進(jìn)胰腺癌組織細(xì)胞的迅速增殖。在質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌治療消化性潰瘍的年代，血液中胃泌素含量的升高能夠增加胰腺癌或其他與CCKR相關(guān)癌癥的發(fā)病率，如在130000例感染幽門(mén)螺桿菌的患者中，血液中胃泌素含量升高的患者大腸癌的發(fā)病率比單純感染幽門(mén)螺桿菌的患者高4倍。相關(guān)研究表明，萎縮性胃炎、惡性貧血、Zollinger-Ellison綜合征及胃腸道癌癥與高胃泌素血癥密切相關(guān)，但胃泌素本身并不是致癌物質(zhì)。但血液中胃泌素含量的升高卻會(huì)引起機(jī)體異常的生理反應(yīng)，如在體外實(shí)驗(yàn)中，高胃泌素血癥會(huì)顯著增加動(dòng)物的癌癥發(fā)病率且能夠引起APC基因的突變。同時(shí)，血液中CCK含量的升高會(huì)促進(jìn)癌前病變病灶區(qū)向癌癥的發(fā)展，如慢性胰腺炎，在血液中CCK含量不斷升高時(shí)會(huì)促進(jìn)慢性胰腺炎發(fā)展成為胰腺癌，且這種變化也會(huì)增加體外實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物胰腺癌的發(fā)病。此外，Smith研究表明胃泌素在胰腺癌中能夠通過(guò)自分泌的方式過(guò)量表達(dá)并促進(jìn)胰腺癌的生長(zhǎng)，但具體作用機(jī)制不明。近期研究表明，部分miRNA對(duì)于胃泌素的再表達(dá)起著關(guān)鍵的作用，如Sp-1(specific protein-1,Sp-1)—結(jié)合于富含GC序列區(qū)的鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在胃腸道癌癥中常常高表達(dá)。miRNA-27，在胰腺癌中表達(dá)上調(diào)，起作用是下調(diào)ZBTB10/RINZF的表達(dá)，一個(gè)能夠抑制依賴(lài)Sp-1激活的胃泌素基因啟動(dòng)子活性的鋅指蛋白。這一研究的發(fā)現(xiàn)，為靶向治療CCKR相關(guān)疾病提供了新思路。

3.2 胃癌

胃癌是全球第二大癌癥死亡原因，大多數(shù)患者在診斷后5年內(nèi)死亡，因?yàn)樵缙谖赴┒酂o(wú)癥狀或僅有輕微癥狀。CCK2R在胃中高水平表達(dá)，具有重要的生理作用，胃泌素通過(guò)結(jié)合CCK2R介導(dǎo)其對(duì)近端和遠(yuǎn)端胃的作用，且胃泌素在一些胃癌中過(guò)表達(dá)，所以拮抗前胃泌素信號(hào)在理論上可以作為一些遠(yuǎn)端胃癌的有效治療方式。胃竇G細(xì)胞是一種具有分裂能力的細(xì)胞，胃泌素能夠促進(jìn)胃竇G細(xì)胞的生長(zhǎng)，胃泌素的異常將直接影響胃竇G細(xì)胞是否正常分裂，這對(duì)于胃癌形成有著不容忽視的作用。同時(shí)，Timothy等[24]研究表明CCK2R在胃竇G細(xì)胞中表達(dá)，利用藥物抑制或遺傳切除CCK2R的表達(dá)都能減弱胃泌素依賴(lài)的胃竇G細(xì)胞的擴(kuò)增及癌變。

3.3 結(jié)腸直腸癌

結(jié)腸直腸癌是最常見(jiàn)的癌癥之一，死亡率高。結(jié)腸上皮的過(guò)度增殖是結(jié)腸直腸癌的危險(xiǎn)因素。胃泌素是一種結(jié)腸上皮的營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子，在結(jié)腸直腸癌和結(jié)腸癌細(xì)胞系中前胃泌素的水平比正常結(jié)腸細(xì)胞分泌水平高，研究表明人類(lèi)胃泌素轉(zhuǎn)基因小鼠促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞增殖。胃泌素通過(guò)CCK2R增加結(jié)腸細(xì)胞的數(shù)量，刺激結(jié)腸黏膜增殖和致癌作用[17]。給予小鼠CCK2R拮抗劑有助于治療結(jié)腸直腸癌。CCK2R配體胃泌素可引起結(jié)腸上皮細(xì)胞的異常過(guò)度增殖。在胃泌素水平升高的患者中，結(jié)腸直腸癌患病率增加了近四倍。在結(jié)腸癌小鼠模型中，CCK2R敲除鼠與未敲除基因的小鼠相比，腫瘤數(shù)量相對(duì)較少，腫瘤體積相對(duì)較小[25]。

4 小結(jié)與展望

CCK2R配體胃泌素代謝穩(wěn)定，可以進(jìn)行放射性標(biāo)記，作為藥代動(dòng)力學(xué)的一個(gè)有力工具，具有很大的發(fā)展前景。胃泌素受體閃爍掃描法用于對(duì)腫瘤的檢測(cè)來(lái)確定腫瘤位置[26]，在未來(lái)可能發(fā)揮重要的臨床意義，同時(shí)通過(guò)胃泌素受體閃爍掃描法檢測(cè)腫瘤是否也會(huì)對(duì)CCK2R介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性起作用尚不清楚，有待進(jìn)一步的探索。

CCK對(duì)人類(lèi)腫瘤具有增長(zhǎng)作用，研究表明在眾多腫瘤中，胃泌素相關(guān)肽的生長(zhǎng)作用是由CCK2R介導(dǎo)。許多人類(lèi)腫瘤異位表達(dá)或過(guò)度表達(dá)具有腫瘤生長(zhǎng)作用的CCK2R和胃泌素相關(guān)肽。這導(dǎo)致了兩個(gè)潛在的治療領(lǐng)域：使用標(biāo)記的CCK2R配體來(lái)定位腫瘤部位進(jìn)行靶向治療，以及使用CCK2R拮抗劑抑制腫瘤生長(zhǎng)[27]。放射性標(biāo)記的胃泌素激動(dòng)劑可以在動(dòng)物模型中通過(guò)定位CCK2R來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤，并且在腫瘤患者中定位過(guò)度表達(dá)的CCK2R來(lái)發(fā)現(xiàn)某種腫瘤(如甲狀腺髓樣癌、胃癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)[28]。腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CCK2R可與其他造影劑一起檢測(cè)，對(duì)CCK2R過(guò)表達(dá)進(jìn)行多因素體內(nèi)成像可以進(jìn)一步明確腫瘤生理病理學(xué)。另一方面，阻斷CCK2R用于預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)目前還未進(jìn)行廣泛研究但具有巨大的發(fā)展前景。

臨床前研究表明CCK1R和CCK2R亞型之間存在功能關(guān)系，這種關(guān)系不僅在精神病理學(xué)的動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證而且在臨床疾病中得到證實(shí)。CCK2R可以增強(qiáng)阿片受體的鎮(zhèn)痛作用并降低耐受性，CCK2R與其他抗抑郁類(lèi)藥物(5-HT)共同發(fā)揮抗抑郁作用，這些都表明CCK2R在體內(nèi)可以與其他GPCRs發(fā)生二聚化，以二聚體的形式發(fā)揮作用。本實(shí)驗(yàn)室研究表明，在HT-29細(xì)胞系中CCK1R能夠與OX1R形成異源二聚體，此二聚體能夠減弱G蛋白依賴(lài)的信號(hào)通路并降低HT-29細(xì)胞的遷移，為CCKR在結(jié)腸癌中發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)[29]。

綜上所述，在未來(lái)幾十年中，對(duì)CCK2R功能研究將會(huì)逐漸深入，這將有助于人們尋求特異腫瘤治療靶點(diǎn)，并設(shè)計(jì)出針對(duì)獨(dú)特靶點(diǎn)的藥物，進(jìn)而為人類(lèi)胃腸道癌癥以及精神、神經(jīng)性疾病的治療開(kāi)辟?gòu)V闊的前景。

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