王 琦，李小會

(陜西中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病主要的微血管病變之一，也是威脅人類健康的重大疾病之一?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，DN的主要發(fā)病機制有糖代謝紊亂、氧化應激、血流動力學改變、炎性遞質(zhì)、細胞因子、生長因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等造成腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加、足細胞損傷，其中糖代謝紊亂是主導因素。嚴格控制血壓、控制血糖、選用他汀類降脂藥特別是選擇血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是目前公認的延緩DN發(fā)展的主要治療措施，但這些措施的療效有限，臨床期DN患者仍不可避免地會進展到終末期腎衰竭。臨床上許多DN患者采用中西醫(yī)結(jié)合的方法進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有防治DN的作用[1-2]。本文就近年來中醫(yī)藥防治DN的研究進展進行綜述。

1 中醫(yī)學對DN病因病機的認識

1.1 病因的認識 中醫(yī)將其歸屬于中醫(yī)消渴病腎病、水腫、腰痛、關(guān)格等病范疇。中醫(yī)學對其病因歸納為先天不足、外邪侵襲、飲食不當、情志失調(diào)、勞逸失度、失治誤治?！鹅`樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，而西醫(yī)學所謂的“基因遺傳性”直接體現(xiàn)了這一思想?！坝嗦劙偌仓计谝?，必生于風雨寒暑……或為消癉”，說明外邪侵襲，久及腎臟而為患。飲食不節(jié)、過食肥甘，久積化熱而為病。劉完素《三消論》言:“消渴者…耗亂精神……”“五志過極，皆從火化”，闡明情志為致病之因。勞逸失度，過逸則機體機能減退，脾腎虧虛，久則耗傷人體精氣引發(fā)本病?！锻馀_秘要·消渴消中》曰：“房勞過度，致令腎氣虛耗……腎燥則渴”，便說明了過勞亦可致病。人體臟腑之間緊密相關(guān)，消渴日久，失治誤治，可導致DN的發(fā)生。

1.2 病機的認識 參閱歷代文獻，對DN相關(guān)病機描述中，普遍認可該病“本虛標實，虛實夾雜”的病機特點，本虛以腎的陰兩虛陽為根本，標實則指痰、濕、瘀、毒。但因各醫(yī)家對疾病認識、立論依據(jù)及出發(fā)點不同，其主張也各不相同。

曹恩澤認為脾腎功能失調(diào)是 DN 發(fā)生的根本原因，脾氣虧虛，氣化功能失調(diào)則運化無權(quán)，水谷之精微輸布失司，氣血生化無源，導致氣血虧虛; 腎氣虧虛，氣化功能失常，關(guān)門開闔不利，加之脾虛不能運化水濕，致水濕滯留，泛于肌膚發(fā)為水腫; 腎臟封藏失司，致精微下泄，加之脾虛不能統(tǒng)攝，故致精微漏出而生蛋白尿[3]。趙紀生亦認為DN的病機以腎氣陰兩虛和脾氣虛弱為基礎(chǔ)，日久氣虛及陽，陰損及陽，最終陰陽俱敗[4]。王鋼柱等[5]提出肝失調(diào)暢、氣機紊亂是糖尿病的病機關(guān)鍵。肖玲等[6]認為肝郁化火，傷陰灼津，久則致病。張永杰教授認為脾虛是DN的病機之本，并指出痰、瘀即是致病因素，又是病理產(chǎn)物[7]。高彥彬教授認為肝腎氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀滯，久而濁毒內(nèi)停，五臟受損，氣血陰陽衰敗而致糖尿病腎病[8]。任愛華等[9]認為，三焦心脾腎之陽氣不足，決瀆失職是糖尿病腎病的基本病機。曹和欣等[10]認為DN的病機是一個動態(tài)演變過程，早期以陰虛為本，日久氣陰兩虛，后期發(fā)展為陰陽俱虛，虛則血行澀滯而血瘀，瘀血存在于DN病程的始終。 張佩青認為脾腎虧虛是DN的主要病理基礎(chǔ)，濕濁瘀血是DN 的主要病理產(chǎn)物[11]。張柏林認為脾腎失調(diào)、正氣衰敗為發(fā)病之本，痰、濕、熱、瘀蘊結(jié)，毒邪彌漫三焦為致病之標[12]。久病入絡(luò)，久病必瘀，瘀血既是DN病程中逐漸形成的病理產(chǎn)物，又是貫穿始末的致病因素。南征教授認為，DN的發(fā)生是疾病遷延，氣陰兩傷，陰損及陽，漸致血脈瘀阻，積聚日久，毒隨邪生，毒損腎絡(luò)而成，毒損腎絡(luò)為本病核心[13]。樸春麗等[14]指出關(guān)鍵在于毒損腎絡(luò)，或因消渴病日久，或因胎毒為患，循經(jīng)入絡(luò)。同樣，檀金川教授認為消渴日久，痰瘀濁毒損及腎絡(luò)，當以泄?jié)峤舛九c活血通絡(luò)法治療[15]。陸付耳[16]認為氣陰兩虛之中亦有陽虛，雜有糖毒，當益氣養(yǎng)陰，兼顧解毒扶陽。黃祥武亦認為此病乃腎陽虛衰，熱毒內(nèi)蘊，倡解毒扶陽法，立“解毒扶陽方”[17]。郭立中論述此病脾腎陽虛而濁壅三焦，坎中一陽不足則腎失氣化，清濁不分[18]。三焦氣化失司，氣、血、津液無以化生布達，臟腑失養(yǎng)，代謝廢物不得出，內(nèi)積成毒，進而損傷人體元陽，治療提倡扶陽泄?jié)岱āＶ煺轮镜萚19]和江丹等[20]從《傷寒雜病論》出發(fā)，認為DN論治應“首辨陰陽，再辨六經(jīng)”?！瓣幪撛餆帷睘殛枤馐в谑詹厮隆N病機為“太少并病”，早期DN雖有口干多飲、形體肥胖、大便初硬等“燥熱”之象，但同時伴有大便初硬后溏、倦怠乏力等“太陰虛寒”之證，其中陽氣不足為本源，“燥熱”為衍生標象，以“太陰虛損，清氣下陷”為主要病機，以理中湯為代表方。晚期病機為三陰受寒而少陰為主，陰水內(nèi)蘊；治療上，太陰重在“溫運”，以理中類方為代表；少陰首在“溫扶”，以四逆湯為代表。

2 中醫(yī)藥治療DN的臨床研究

近年來中醫(yī)藥治療DN的臨床研究迅猛發(fā)展，有辨證分型治療、專方專藥、中成藥及中藥外治法等，但總以辨證論治為核心。

2.1 辨證論治 基于對DN病因病機的認識和臨床癥狀個體化，諸多醫(yī)家根據(jù)自身多年臨床經(jīng)驗提出不同治法，但辨證分型本虛以氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎兩虛為多，標實以瘀血為主兼水濕、痰濁、瘀血，同時臨床注重健脾益腎養(yǎng)肝等藥物的應用[21-22]。劉國安[23]將DN患者辨證分型為4型：①肝腎陰虛型，治以滋養(yǎng)肝腎，方用知柏地黃丸加減；②氣陰兩虛型：治以益氣養(yǎng)陰，藥用生脈散加減；③陰陽兩虛型：治以溫陽化氣利水，方用金匱腎氣丸加減；④濕熱內(nèi)蘊型，治以清熱利濕，方用小薊飲子加減?？祻V水[24]將DN辨證分為4型：肺胃熱盛治療以清胃瀉火，養(yǎng)陰潤肺，白虎湯合增液湯加減；肝腎陰虛治療以滋補肝腎，養(yǎng)陰清熱，六味地黃丸合玉液湯加減；氣陰兩虛治療以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，參芪地黃湯合補陽還五湯加減；陰陽兩虛治療以陰陽雙補，活血化瘀，排毒降濁，金匱腎氣丸合桃紅四物湯加減。陳以平將本病分為3型：氣陰兩虛型，治以益氣養(yǎng)陰，重用黃芪，方用沙參麥冬湯合六味地黃丸加減;脾腎虧虛、氣虛血瘀型，治以健脾補腎、益氣活血，方用金匱腎氣丸合補陽還五湯加減; 瘀濁內(nèi)蘊，水濕泛溢證，治以溫腎利水、化瘀泄?jié)釣橹?，方用真武湯合桂枝茯苓丸加減[25]。何志明等[26]將本病分為 4 種證型: 氣陰兩虛型，治用益氣消渴丸加減;肝腎不足型，治用杞菊地黃湯加減;脾腎兩虛型，治用濟生腎氣丸加減;腎虛血瘀型，治用參芪地黃湯合補陽還五湯加減。

2.2 專方專藥 姚芳[27]觀察方水林名老中醫(yī)的扶正祛濁方治療DN的療效，2組均為40例患者，對照組予單純基礎(chǔ)治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上服用扶正祛濁方，治療12周。結(jié)果治療組總有效率 85%，明顯高于對照組的57.5%(P<0.05)，治療組較對照組能明顯改善中醫(yī)癥狀；治療組在降低尿蛋白/肌酐比值、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)等方面明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05 )。韓晶晶等[28]將100例早期氣陰兩虛型DN隨機分為治療組和對照組各50例，2組均予纈沙坦治療，治療組在此基礎(chǔ)上采用參芪地黃湯，治療8周。結(jié)果2組治療前后血壓水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清肌酐、尿微量白蛋白、尿NAG水平和中醫(yī)證候積分值均有不同程度下降(P均<0.05)，治療組在尿微量白蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶和疾病癥狀改善方面均優(yōu)于對照組(P均<0.05) 。唐學敏[29]將76例DN患者隨機分為對照組和治療組，對照組予常規(guī)降糖、降壓治療，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上服用加味升降散水煎劑，治療4周后，治療組總有效率為81.58%，對照組為57.89%。治療組治療后尿蛋白、尿素氮和血肌酐與治療前和與對照組比較均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。顏彥[30]將128例DN患者隨機分為治療組和對照組各64例，治療組患者采用當歸補血湯加味治療的各項血脂指標及同型半胱氨酸水平均顯著優(yōu)于對照組,如總膽固醇、三酰甘油等,差異顯著(P均<0.05)。治療組患者采用當歸補血湯加味治療的臨床總有效率為92.2%，顯著高于對照組的75.0%(P<0.01)。

2.3 中成藥 王祥生等[31]將早期DN脾腎虧虛血瘀證患者隨機分為試驗組和對照組各30例，對照組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上予以健脾補腎活血為原則組方的靈芝健腎膠囊。用藥8周后，對照組總有效率為60.0%，試驗組為93.3%，且試驗組治療后中醫(yī)證候積分、FPG、HbA1c、尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量均較對照組明顯下降(P均<0.05)。呂忠民等[32]在貝那普利治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金芪降糖片治療DN患者155例，連續(xù)治療12周，結(jié)果：金芪降糖片觀察組與對照組的總有效率分別為88.4%，67.7%，觀察組24 h UMA、TC、TG、HbA1c、BUN、Cr的下降幅度優(yōu)于對照組(P均<0.05)。倪青等[33]將DN患者隨機分為治療組146例和對照組78例，在2組均接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組加用芪藥消渴膠囊，對照組給予安慰劑。用藥12周后，中醫(yī)證候療效治療組總有效率為85.62%，對照組為70.51%，2組治療后比較,治療組糖化血紅蛋白、TG、TC、LDL-C以及腎功能、UAE、UPQ均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。張霞[34]在貝那普利結(jié)合參麥注射液治療DN患者，將DN患者分為對照組和觀察者各41例，前者予以貝那普利，后者予以貝那普利聯(lián)合參麥注射液，治療后,2組患者的BUN、Cr、24 h UAE等指標明顯低于本組治療前(P均<0.05)；觀察組治療后BUN、Cr、24 h UAE等指標明顯低于對照組(P均<0.05)。

2.4 中醫(yī)外治法 中醫(yī)藥外治法治療DN亦有一定的療效，被廣泛應用。王東濟等[35]觀察中藥保留灌腸法治療DN Ⅳ期的療效。對照組予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組在此基礎(chǔ)上配合中藥保留灌腸。結(jié)果：治療組總有效率為86.1%，對照組總有效率為61.1%(P<0.01)；治療組SCr、BUN、24hPRO明顯低于對照組(P均<0.01)。黃菊等[36]觀察中藥足浴輔助治療DN的療效。將40例DN患者分成試驗組和對照組各20例，試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予中藥足浴輔助治療20 d，對照組僅接受常規(guī)治療。結(jié)果：治療組總有效率80%優(yōu)于對照組40%(P<0.05)；2組治療后BUN、SCr和24hPRO均較治療前下降，且試驗組優(yōu)于對照組(P<0.05)；試驗組治療后證候積分也明顯低于對照組(P<0.01)。邢曉梅等[37]觀察針刺結(jié)合中藥聯(lián)合西藥治療早期DN的療效。將120例患者隨機分為治療組和對照組各60例，2組均予西醫(yī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上，采用中藥湯劑口服聯(lián)合每周5次針刺治療，30 d為1個療程，2個療程后統(tǒng)計療效。結(jié)果治療組總有效率為93.33%，明顯優(yōu)于對照組的73.33%(P<0.05)。汪愛民等[38]更多還原觀察中藥穴位敷貼透皮給藥治療早期DN的效果。將80例早期DN住院患者按單、雙號分為對照組和觀察組各40例。對照組給予常規(guī)，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，采用雙腎俞中藥穴位敷貼透皮給藥聯(lián)合紅外線烤燈治療。結(jié)果觀察組總有效率達70.00%，明顯高于對照組的42.50%；觀察組UAER及UMALB明顯低于對照組。

3 中醫(yī)藥防治DN的實驗研究

孫敏等[39]研究益氣解毒方對DN大鼠腎小管上皮細胞線粒體自噬作用機制。與模型組比較，益氣解毒方能夠增加DN大鼠體質(zhì)量，改善DN大鼠BUN、SCr、GLU、TG、CHOL及Alb等血、尿生化指標(P<0.01)，并能抑制腎小管上皮細胞線粒體過度自噬，顯著降低LC3-Ⅱ、p62、Nix蛋白及Nix mRNA的表達(P均<0.01)。鄧順有等[40]制備DN大鼠模型，探討活血降糖膠囊對DN大鼠足細胞Nephrin、Podocin、CD2AP表達的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血降糖膠囊組24hPRO明顯降低(P<0.05)，Ccr明顯升高(P<0.05)，腎組織Nephrin、Podocin、CD2AP蛋白表達水平均明顯上調(diào)(P均<0.05)。羅文娟等[41]予高脂飲食聯(lián)合右腎切除建立DN模型，觀察左歸降糖益腎方治療DN的效果。術(shù)后8周中藥組給予左歸降糖益腎方溶液，西藥組給予格列喹酮片和貝那普利片，連續(xù)8周。結(jié)果顯示：中藥組與西藥組空腹血糖、Um A1b及Bax mRNA和蛋白表達均較模型組明顯降低，Bcl-2 mRNA和蛋白升高(P<0.01)，而中藥組與西藥組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

4 展 望

隨著DN病情的進展，機體的損傷機制復雜多變，各類損傷信號相互促進。因此，單一的治療靶點，并不能有效控制病情。而中醫(yī)的整體辨證理念，結(jié)合中藥多環(huán)節(jié)、多靶點的作用特性，對于治療DN具有一定的優(yōu)勢。但是中醫(yī)藥臨床及科學研究中還存在著諸多問題：如臨床研究存在樣本量小、療程長短不一、療效評價標準不統(tǒng)一等問題，使研究結(jié)果缺乏說服力。中藥復方的作用機制較少，深層次的分子生物學水平的實驗研究開展相對較少。這些都需在今后繼續(xù)努力，不斷完善。