李 旭，鄒今冪

(1. 山東省煙臺(tái)市傳染病醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264001；2. 山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphy lococcus aureus,MRSA)是對(duì)一線抗菌藥物普遍耐藥的一類金黃色葡萄球菌，已成為醫(yī)院感染和社區(qū)獲得性感染的重要病原菌之一，是世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生問題，可以引起皮膚軟組織感染、菌血癥和心內(nèi)膜炎等疾病[1]。國(guó)內(nèi)近年來報(bào)道的MRSA分離率在33%～80.4%。臨床分離率逐年上升，治療困難，病死率高。目前,MRSA作為一種超級(jí)細(xì)菌，僅對(duì)萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等少數(shù)抗菌藥物敏感,萬古霉素有較強(qiáng)的耳毒性和腎毒性，限制了其在臨床的應(yīng)用。且美國(guó)和日本已相繼分離出對(duì)萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球(VRSA)。據(jù)估計(jì)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌患者死亡的可能性比非耐藥患者大64%[2]，且住院時(shí)間更長(zhǎng)，耐抗菌藥物感染患者的醫(yī)療費(fèi)用增加。因此,尋找控制MRSA感染的有效藥物成為藥學(xué)工作者的重要任務(wù)。研究表明許多清熱解毒中藥具有抗菌作用，且至今尚未見細(xì)菌對(duì)中藥耐藥的報(bào)道，現(xiàn)對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 常見中藥

1.1黃柏 黃柏來源于蕓香科黃檗屬植物,主要活性成分為生物堿類化合物,包括小檗堿、巴馬汀、藥根堿和黃柏堿等,黃柏抗菌有效成分目前研究較多的為小檗堿,體外試驗(yàn)對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌等均有效。宓偉等[3]對(duì)50種中藥進(jìn)行抗MRSA篩選研究，其中黃柏對(duì)MRSA的最小抑菌濃度(MIC)為0.006 25 g/mL。

1.2黃連 黃連為毛茛科植物，在我國(guó)用于治療腹瀉、發(fā)熱和黃疸已有2千多年。主要活性成分為生物堿(占根莖的4%～8%)。Luo等[4]的研究發(fā)現(xiàn)黃連素對(duì)norA基因陰性和含有norA基因的金黃色葡萄球菌均有抗菌作用，其有效成分為黃連素、黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿。蔡啟娟等[5]采用水煎煮法制備黃連等20種中藥水提物，采用平板稀釋法測(cè)定其體外最低抑菌濃度和對(duì)MRSA的殺菌曲線，其中黃連對(duì)MRSA具有較強(qiáng)的抑菌活性。尹長(zhǎng)江等[6]用水提法制備中草藥無菌溶液，觀察對(duì)MRSA的抑制作用，通過兩倍稀釋法測(cè)定中草藥溶液對(duì)MRSA的MIC和最小殺菌濃度(MBC)，10種常見的抗菌中草藥(黃連、金銀花、大黃、黃芩、馬齒莧、紫草、苦參、射干、黃柏和艾葉)均對(duì)MRSA有不同程度的抑制作用，其中黃連抑制作用最強(qiáng)。楊明煒等[7]對(duì)臨床上常用的20種清熱解毒中藥進(jìn)行了MRSA體外抑菌的初步篩選實(shí)驗(yàn)。結(jié)果也表明以黃連抑菌效果最為明顯，其MIC僅為1.95 mg/mL。且提示MRSA對(duì)清熱解毒中藥無抗藥性。為從中藥角度解決MRSA耐藥問題提供了思路。

不僅黃連素生物堿具有廣譜抗菌和抗病毒的作用，這些生物堿之間也存在相互作用，且他們之間的相互作用是有濃度依賴性的，在用環(huán)鏈酰胺免疫抑制的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)最佳的組成濃度為黃連素∶黃連堿∶藥根堿∶巴馬汀∶表小檗堿=0.702∶0.863∶1∶0.491∶0.526，這種組成優(yōu)于黃連素的自然組成[8]。

1.3五倍子 五倍子具有斂肺、止汗、澀腸、固精、止血和解毒功效。田應(yīng)彪等[9]選用16種中藥的水煎液，通過對(duì)MRSA體外抑菌試驗(yàn)觀察，結(jié)果顯示對(duì)MRSA菌株均有不同程度的抑菌作用,其中五倍子的抑菌作用最強(qiáng)。阮殿清[10]對(duì)五倍子等12種中藥進(jìn)行試驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)五倍子對(duì)MRSA的抑菌作用最強(qiáng)。安尉等[11]采用平板打孔法測(cè)定對(duì)24種中藥MRSA菌的抑制作用同樣五倍子作用最強(qiáng)。

1.4黃芩 黃芩是唇形科黃芩屬多年生草本植物；黃芩的根入藥，味苦、性寒，有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效。主治溫?zé)岵?、上呼吸道感染、肺熱咳嗽、濕熱黃膽、肺炎、痢疾、咯血、目赤、胎動(dòng)不安、高血壓、癰腫癤瘡等癥。董燕等[12]通過對(duì)MRSA臨床分離株進(jìn)行鑒定,研究中草藥對(duì)MRSA臨床株的抑菌作用，將9種中藥制備成一定濃度的水煎液,用二倍微孔稀釋法測(cè)定對(duì)MRSA臨床株的MIC，經(jīng)鑒定所用的臨床分離株為MRSA菌株，且對(duì)苯唑西林高度耐藥；9種中草藥水煎液對(duì)MRSA臨床株有不同程度的抑制或殺滅作用,其中黃芩的抗菌效果最好，提示其所含的可能抗菌成分濃度較高或活性較強(qiáng)。

1.5藍(lán)玉簪龍膽 藍(lán)玉簪龍膽為龍膽科龍膽屬下的多年生草本植物，主要功效清熱解毒。劉菁菁等[13]研究了藍(lán)玉簪龍膽對(duì)MRSA的體內(nèi)外抗菌活性。藍(lán)玉簪龍膽分別以乙醇、氯仿、正丁醇、蒸餾水提取，得到極性不同的4部分產(chǎn)物，采用腹腔注射MRSA法建立小鼠感染模型，分別給予藍(lán)玉簪龍膽水提液高、中、低劑量，銀黃膠囊治療15 d，并與模型對(duì)照組比較，觀察存活率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)藍(lán)玉簪龍膽各極性組分對(duì)MRSA和MSSA菌株均有不同程度的抑菌作用，其中正丁組分抑菌作用最強(qiáng)，其次為乙醇、水層組分；體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除了藍(lán)玉簪龍膽大劑量組，其余各治療組存活率均高于模型對(duì)照組，而藍(lán)玉簪龍膽中劑量組存活率最高。實(shí)驗(yàn)顯示藍(lán)玉簪龍膽對(duì)MRSA和MSSA均具有一定的抗菌作用，而且敏感性差異無顯著性；對(duì)MRSA感染小鼠有一定治療作用。

1.6大蒜 大蒜含大蒜油和大蒜素等成分，黃紅瑩等[14]在對(duì)蒜油對(duì)MRSA的抗菌作用研究中發(fā)現(xiàn)，蒜油對(duì)MRSA菌株具有明顯抗菌作用，其MIC和MBC分別為10 mg/mL和20 mg/mL；1/2 MIC和1 MIC的蒜油作用MRSA菌株后，菌株生長(zhǎng)曲線平緩，無對(duì)數(shù)期;且其對(duì)對(duì)數(shù)期細(xì)菌有明顯殺菌作用;蒜油對(duì)MRSA菌株細(xì)胞壁無明顯影響，凝膠電泳分析有特征條帶出現(xiàn)。蒜油對(duì)MRSA菌株具有明顯抗菌作用，其殺菌機(jī)制與蛋白合成有關(guān)。顧兵等[15]通過大蒜素對(duì)MRSA的研究，結(jié)果顯示大蒜素對(duì)MRSA的MIC為2.0 mg/L。

1.7大黃 大黃來源于蓼科植物的根莖,化學(xué)成分主要是蒽類衍生物、苷類化合物、鞣質(zhì)類等,大黃抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣泛,抑菌的有效成分為游離蒽醌衍生物,主要包括大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素，宓偉等[3]對(duì)50種中藥進(jìn)行抗MRSA篩選研究，其中大黃對(duì)MRSA菌種的MIC 0.0125 g/mL。彭青等[16]的研究發(fā)現(xiàn)大黃酸及小檗堿具有較強(qiáng)的抗MRSA活性，而其中大黃酸對(duì)MRSA的抗菌作用最強(qiáng)，MIC在4～6 μg/mL，且其在體內(nèi)的口服生物利用度較高，因此有望成為今后抗MRSA的候選藥物之一。

1.8蘆薈 蘆薈含木質(zhì)素、蘆薈酸、蘆薈大黃素、蒽醌等成分。周柳如[17]研究提示，蘆薈大黃素的抗MRSA作用最強(qiáng)，MIC值在2～8 μg/mL，其次為大黃酸，且蘆薈大黃素在體內(nèi)的口服生物利用度較高。

1.9仙鶴草 傅若秋等[18]采用96孔板培養(yǎng)法和涂片法測(cè)定蒲公英、桑葉、夏枯草、半枝蓮、木瓜、仙鶴草、大血藤、側(cè)柏葉、黃芪等21種中藥的水、醇各提取物對(duì)MRSA的抑菌率及殺菌率。結(jié)果顯示仙鶴草、半枝蓮、夏枯草等8種中草藥對(duì)MRSA具有較強(qiáng)的抗菌活性，其中仙鶴草醇提物抑菌活性最強(qiáng)，濃度為6.25 mg/mL時(shí)抑菌率達(dá)100%；仙鶴草水提物的殺菌活性最強(qiáng)，濃度為25 mg/mL時(shí)殺菌率達(dá)100%。

1.10丹參 丹參來源于唇形科植物丹參的干燥根及根莖，味苦，性微寒。有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功能，在民間也一直作為抗菌消炎外用藥。丹參脂溶性成分中主要為丹參酮類化合物。尉景娟等[19]通過8種中藥單體對(duì)產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌和MRSA進(jìn)行的體外抑菌活性研究顯示，丹參素和丹參酮對(duì)葡萄球菌的敏感菌株及耐藥菌株均具有較強(qiáng)的抑菌作用。李昌勤等[20]通過對(duì)丹參生品及不同炮制品的體外抗菌活性研究，結(jié)果顯示丹參生品及炮制品的甲醇提取物對(duì)MRSA抑菌作用較強(qiáng)，說明丹參的抗菌活性成分主要為極性較小的石油醚部位和乙酸乙酯部位。

1.11花旗松素 傅若秋等[21]在對(duì)31種中藥單體對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄抗菌作用研究中發(fā)現(xiàn)花旗松素、二氫楊梅素、原花青素、姜黃素、熊果酸、白秋李醇、水飛薊賓、蘆竹堿和楊梅苷9種中藥單體對(duì)11株MRSA均有不同程度的抑制作用，且在質(zhì)量濃度為800 μg/mL時(shí)，抑菌率達(dá)到100%。其中花旗松素作用最強(qiáng)，50 μg/mL時(shí)，抑菌率達(dá)到100%。但由于花旗松素只在紫杉、黃杉及落葉松中發(fā)現(xiàn)，因紫杉和黃杉已列入全球?yàn)l危樹種禁止采伐；而落葉松只分布在全球少數(shù)寒冷地區(qū)，且生成周期較長(zhǎng)，所以利用生產(chǎn)的資源極為稀少和匱乏，可能限制了其即將來作為抗菌中藥的應(yīng)用。

1.12香椿葉提取物 Wu等[22]通過氣相色譜-質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)香椿葉提取的精油含有高濃度的倍半萜烯(84.64%),包括胡椒烯(8.27%),β-丁香油烴 (10.16%)、丁香油烴(13.18%)和β-桉葉烯(5.06%)。且香椿葉提取精油對(duì)MSSA和MRSA的生長(zhǎng)均有抑制作用，在對(duì)SGC7901細(xì)胞系有抗腫瘤和促凋亡作用。其主要的有效成分即為倍半萜烯。

1.13茱萸 茱萸是治療感染的傳統(tǒng)中藥，自茱萸中提取的四種喹諾酮堿具有抗MRSA的作用，MIC為8～128 μg/mL低于或等同于對(duì)照組抗生素，如苯唑西林、紅霉素和四環(huán)素等(MIC≥128 μg/mL)，其中吳茱萸新堿作用最強(qiáng)[23]。

1.14不常見的中藥 自粗疣合葉苔提取的植物內(nèi)生菌中，T-27對(duì)金黃色葡萄球菌具有最強(qiáng)的抗菌活性，在MIC低于0.25和4 mg/mL時(shí)，對(duì)甲氧西林敏感的ATCC 25923和甲氧西林耐藥的ATCC 43300以時(shí)間依賴的方式抑制生長(zhǎng)[24]。

2 中藥與西藥的聯(lián)合

楊銳等[25]觀察磷霉素聯(lián)合中藥梔子金花湯治療MRSA感染的療效，20例MRSA感染中有皮膚軟組織感染9例、切口感染3例、腹腔感染3例、泌尿系統(tǒng)感染3例、骨關(guān)節(jié)感染2例；藥敏結(jié)果：MRSA全部萬古霉素敏感(100%)，磷霉索敏感13例(65%)，中介3例(15%)，耐藥4例(20%)；磷霉素聯(lián)合梔子金花湯臨床痊愈率為80%(16/20)，有效率為90%(18/20)，均無明顯不良反應(yīng)，安全性較好。陳勇川等[26]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷/黃芩素聯(lián)合苯唑西林對(duì)臨床分離的MRSA有顯著的協(xié)同抗菌作用，16 μg/mL的黃芩素即可顯著逆轉(zhuǎn)MRSA對(duì)苯唑西林的高度耐藥;黃芩苷/黃芩素對(duì)MRSA產(chǎn)生PBP2a有顯著抑制作用。

3 展 望

中藥是我國(guó)的天然瑰寶,資源豐富、品種繁多; 許多中藥具有清熱解毒、滋補(bǔ)、抗菌等作用,且毒副反應(yīng)小、耐藥性小,MRSA與中醫(yī)描述的熱毒證非常吻合，根據(jù)“熱者寒之”的原則應(yīng)予清熱解毒中藥治療。由于MRSA對(duì)清熱解毒中藥無抗藥性,而清熱解毒中藥本身對(duì)MRSA具有不同程度的抑制作用,推測(cè)中藥的抑菌機(jī)制及有效成分可能不同于抗生素。另外，中藥具有來源廣泛、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)?？股嘏c中藥的聯(lián)合可能提高療效，減少抗生素的不良反應(yīng)，為中藥途徑解決MRSA的耐藥問題提供新的思路。

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