鄭力彬 綜述，黃 東 審校

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524000；2.廣東省第二人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，廣州 510000)

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一類重要的具有生物活性的信號分子,它們參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、衰老和死亡等許多重要信號轉(zhuǎn)化[1]，S1P作用于1-磷酸鞘氨醇受體(S1PRs)后，能夠在許多生理生化過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[2]。早在1992年,有研究者指出S1P通過一個假定的跨膜受體可以作為細胞外介質(zhì)，從而控制細胞活性。到目前為止,5種S1PRs都已確定,最近分別更名為內(nèi)皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯(lián)受體1(S1P1)、內(nèi)皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯(lián)受體5(S1P2)、內(nèi)皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯(lián)受體3(S1P3)、內(nèi)皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯(lián)受體6(S1P4)和內(nèi)皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯(lián)受體8(S1P5)，他們在不同組織中的表達有相似的部分，也有不同的部分。此外,這些受體上不同的G蛋白偶聯(lián)通路解釋了他們不同的微信號轉(zhuǎn)導(dǎo),以及各種細胞S1PRs所產(chǎn)生的影響。S1P在細胞內(nèi)由鞘氨醇經(jīng)特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成,也可經(jīng)S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解,從而保證了人體生理環(huán)境中S1P的動態(tài)平衡[3]。SPHK-S1P-S1PRs信號通路影響炎癥、動脈粥樣硬化(AS)、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究正在全世界范圍內(nèi)深入地開展，其在細胞中的生物學(xué)效應(yīng)已經(jīng)得到了初步證實。基于此背景，本研究集中探討S1P與其受體之間的相互作用、信號屬性和不同S1PRs的功能,并就它們在人類健康和疾病的潛在意義作一綜述。

1 S1P與S1PRs的特征

S1P是鞘磷脂在酶催化作用下的產(chǎn)物，主要產(chǎn)生于內(nèi)皮細胞、血小板細胞、紅細胞等細胞的細胞膜上。同時，大多數(shù)細胞也具備分泌S1P的功能，如肥大細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等，但是其分泌量相對較少。S1P在心血管、神經(jīng)、免疫、呼吸等多個系統(tǒng)有著重要的作用。S1P的體內(nèi)來源主要是造血細胞和血管內(nèi)皮細胞，分別通過ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族及Spns2釋放[4]。S1PRs家族的第一個成員S1P1，是在體外人臍靜脈內(nèi)皮細胞上分化誘導(dǎo)出來的，在其被發(fā)現(xiàn)后，其他兩個受體(S1P2和S1P3)相繼被發(fā)現(xiàn)，研究人員從老鼠大腦和血管平滑肌細胞分化誘導(dǎo)出S1P2,從人類基因庫誘導(dǎo)出S1P3。隨后,S1P4從體外克隆的人類和小鼠樹突狀細胞分化出來，S1P4也稱內(nèi)皮分化基因受體6,主要在淋巴組織和造血組織中表達。近年的研究發(fā)現(xiàn),免疫細胞的遷移分化、骨骼肌前體細胞的遷移、乳腺癌細胞的增殖、組織轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1介導(dǎo)的抑制骨骼肌細胞凋亡均與S1P4有關(guān)[5]。最后,從大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤分化細胞株(PC12)細胞cDNA中提取出基因神經(jīng)膠質(zhì)細胞生子因子1,其為一種獨特的S1PRs,命名為S1P5。這些受體的序列分析表明它們?yōu)镚蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族的成員,因此,他們有相關(guān)的結(jié)構(gòu)元素。細胞分泌的S1P能夠與S1PRs相結(jié)合，同時表達S1PRs的細胞并不是唯一的，在骨骼肌、心臟、腎臟、肝臟、腦等大部分組織中均大量存在著S1PRs，主要為S1P1、S1P2、S1P3，但S1P4及S1P5則分別表達于免疫系統(tǒng)細胞及脾臟中。芬戈莫德(FTY720)在體內(nèi)磷酸化之后,其磷酸化形式是FTY720-P，能夠作為S1P1、S1P3、S1P4、S1P5的一個強有力的受體激動劑。其與S1P結(jié)構(gòu)共同之處就是它包含一個2-氨基的親脂性的尾巴和一個磷酸基團組成的頭部?？傊?需要做進一步的研究來闡明每個S1PRs的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系。此外,S1PRs的特定識別受體激動劑/拮抗劑將提供關(guān)于每個S1PRs生理作用的進一步信息，并可能有助于新的治療藥物的發(fā)展。SPHK1與SPHK2為高度保守脂類激酶SPHK的兩種形式，二者互為異構(gòu)，其主要分布位置分別在細胞質(zhì)以及細胞核中。生物體內(nèi)S1P水平的維持，依靠S1PL和S1P磷酸化酶之間不可逆降解作用來實現(xiàn)[6]。

2 S1PRs相關(guān)信號通路

由S1PRs激活的下游信號已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于研究不同類型的哺乳動物細胞中,如人類胚胎腎細胞、中國倉鼠卵巢細胞、人類紅白血病細胞、Jurkat T細胞、HTC4鼠肝癌細胞[7]。S1P1在細胞上的表達，通過S1P激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、磷脂酶C(PLC)和磷酸肌醇3激酶(PI3K),并抑制環(huán)腺苷酸的生成。PLC具備調(diào)節(jié)細胞趨化作用的能力，主要依靠對下游的Ca2+和蛋白激酶C(PKC)的激活來實現(xiàn)。小鼠肉瘤蛋白(Ras)有助于細胞增殖活性的調(diào)節(jié)，主要依靠對下游的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的激活作用來實現(xiàn)。PI3K有助于細胞運動性能的增強，依靠對下游的蛋白激酶(AKT)的激活作用來實現(xiàn)。S1P2、S1P3也調(diào)節(jié)激活ERK對胃腸道的依賴。S1P2和S1P3可以通過G12/13調(diào)節(jié)Rho蛋白的激活[8]。最后,通過S1P4、S1P5的信號尚不明確，還有待深入研究。S1P具備極強的細胞功能調(diào)節(jié)作用，其功能突出體現(xiàn)在細胞骨架變化、黏合連接、組裝、細胞凋亡、細胞增殖等活動中。引發(fā)的不同S1P依賴模式影響每個細胞上S1PRs的表達。后來，S1P1被確認為配體,誘導(dǎo)細胞聚集和P-鈣連蛋白的表達。在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中表達的S1P1和S1P3,后來研究表明S1P誘導(dǎo)的易位VE-鈣連蛋白和b-鈣連蛋白能夠黏合連接處，同時S1P也能夠誘導(dǎo)Rho依賴應(yīng)力纖維的形成以及Rac依賴皮質(zhì)肌動蛋白的組裝和毛細結(jié)構(gòu)形態(tài)的發(fā)生。GTpase Rho家族的肌動蛋白細胞骨架和細胞活性有重要的調(diào)控作用。S1P是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使，能夠在多種生物學(xué)效應(yīng)中發(fā)揮直接介導(dǎo)的作用，同時，其還承擔了細胞外遞質(zhì)的作用，結(jié)合S1PRs之后能夠發(fā)揮出“由內(nèi)而外”的信號通路的作用。

3 S1PRs調(diào)節(jié)劑與疾病治療

S1PRs靶向激動劑于2010年9月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準正式上市，其藥用名稱為FTY720，主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(MS)的一線治療，屬于該類疾病的首個口服藥物。FTY720于體內(nèi)被SPHK(SPHK2為主)酸化為具有活性的FTY720p，F(xiàn)TY720p與S1P有化學(xué)結(jié)構(gòu)同源性。除了FTY720，還有很多S1PRs激動劑(CYM-5442、CYM-5520、S1P等)和拮抗劑(VPC-23019、JTE-013、CYM-50374等)被研發(fā)出來，后續(xù)應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。S1PRs調(diào)節(jié)劑具備生理、病理調(diào)節(jié)作用，在多種疾病中均發(fā)揮出了重要的臨床價值，如阿爾茨海默病、AS、自體免疫疾病、腫瘤等。

3.1S1PRs與免疫系統(tǒng) 在器官移植中，免疫抑制劑的重要價值是不言而喻的。S1PRs是一種新型免疫抑制劑，其發(fā)揮了較強的抗移植物免疫排斥反應(yīng)作用。很多研究表明,S1P/S1PRs信號與自身免疫病存在密切關(guān)系。在免疫系統(tǒng),S1P與未成熟T細胞和記憶T細胞細胞膜上的S1PRs相互作用,調(diào)節(jié)T細胞的發(fā)育和歸巢。S1P是引起淋巴細胞遷移的重要因素,S1P拮抗劑將導(dǎo)致淋巴細胞停留在淋巴組織內(nèi),可防止他們進入外周血和炎性病變部位,從而抑制外周的免疫反應(yīng)。在MS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、炎性腸病、克羅恩病等自身免疫病中S1P/S1PRs信號參與疾病的發(fā)生發(fā)展。在S1PRs的5種亞型中,只有S1P1的激動劑可通過控制淋巴細胞的遷移而產(chǎn)生較強的免疫抑制效應(yīng)[9]。S1P能夠發(fā)揮出較強的細胞增殖抑制作用，主要作用于T細胞以及活化的CD4+T細胞。S1P通過其受體S1P1能夠?qū)α馨图毎M織分布以及再循環(huán)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，繼而表現(xiàn)出細胞趨化性，主要作用于NK細胞、B細胞、T細胞、樹突狀細胞等。想要達到T細胞最佳活性狀態(tài)，S1P功不可沒。S1PRs激動劑有助于降低胸腺組織以及血液中淋巴細胞的水平，這一過程屬于可逆性的，其作用部位為淋巴細胞，主要發(fā)揮趨向聚集作用，但不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。有研究表明，S1Ps缺陷對小鼠體內(nèi)NK細胞的分布產(chǎn)生重要影響[10]。FTY720作為FDA批準的第一種用于治療復(fù)發(fā)緩解型MS的口服藥物,其磷酸化后與S1P結(jié)構(gòu)相似,相當于S1P拮抗劑,可使淋巴細胞停留在淋巴結(jié)中,從而抑制免疫反應(yīng)對髓鞘的破壞。

3.2S1PRs與腫瘤 S1P/SPHK/S1PRs信號通路與腫瘤細胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)[11]。神經(jīng)酰胺(Cer)和鞘氨醇(Sph)與S1P之間能夠形成鞘脂變阻,決定了細胞的存活或死亡,而SPHK是使Cer/Sph與S1P達到平衡的重要調(diào)控分子。S1P對惡性腫瘤的生物學(xué)行為因細胞類型及受體表達不同而不同,在結(jié)腸癌和卵巢癌細胞中S1P通過S1P1/S1P3促進腫瘤細胞的生長,而在黑素瘤細胞中則通過S1P2抑制腫瘤細胞的生長,不同受體介導(dǎo)的下游信號通路也不盡相同。國內(nèi)外大量研究表明，SPHK1及其產(chǎn)物S1P具有促進腫瘤生長、代謝及抑制腫瘤凋亡的作用。受腫瘤對放化療的不良預(yù)后以及耐藥反應(yīng)的影響，癌變組織中SPHK1的表達量通常較高，S1P有助于腫瘤細胞耐藥性的提高，主要依靠對腫瘤促凋亡的調(diào)節(jié)作用來實現(xiàn)。在半胱天冬酶-3活化的雄激素依賴的前列腺癌細胞系中，當瘤細胞生長時，S1PRs激動劑可有效地誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡，S1PRs激動劑的抗腫瘤活性作用也在多種抗腫瘤模型中得到了印證。有研究通過大量的分析確定，在對SPHK-S1P-S1PRs信號通路加以調(diào)節(jié)后，能夠得到較好的頭頸部放化療抵抗調(diào)節(jié)效果。研究表明，SPHK-1/S1P、核轉(zhuǎn)錄因子κB、p65信號通路在肺癌H460耐藥細胞中對發(fā)揮其耐藥性具有重要作用[12]。近年來研究表明,S1P及其S1PRs/SPHK對肺部疾病的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用,尤其對支氣管哮喘、肺纖維化、肺炎、支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺病以及肺癌的發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵的作用,這或許為肺部疾病的治療提供一個新途徑。S1P在胃癌組織中高表達,在胃癌進展中發(fā)揮重要作用,有望成為胃癌預(yù)后判斷和治療的新靶點[13]。S1P可以導(dǎo)致宮頸癌HeLa細胞生長和侵襲能力增強,提示S1P蛋白在宮頸癌進展中可能發(fā)揮重要作用[14]。腫瘤血管新生在腫瘤的生物學(xué)進程中起到重要作用,已有研究表明在乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤模型中,抑制S1P介導(dǎo)的血管生成相關(guān)通路可減緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而婦科腫瘤中,已有研究證實S1P參與卵巢癌的血管新生,但具體機制尚不明確[15]。SPHK在多種實體腫瘤中均有表達,其基因具有癌基因的特征,并且通過SPHK/S1P信號途徑對腫瘤發(fā)揮促進細胞生長,保護其免受凋亡,使腫瘤細胞產(chǎn)生放化療耐受的作用，而SPHK抑制劑的應(yīng)用實現(xiàn)了其活性的下調(diào),阻滯了其在惡性腫瘤中的作用。

3.3S1PRs與心血管系統(tǒng) 在心血管系統(tǒng)中,S1P1在血管新生、淋巴細胞運輸、心臟的生長發(fā)育，以及維持血管的正常通透性等方面具有重要作用[16]。S1P對心臟具有保護作用,S1PRs在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用[17]，大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明高密度脂蛋白(HDL)具有抗AS作用,近些年發(fā)現(xiàn)與HDL結(jié)合的S1P在抗AS中發(fā)揮著重要作用[18]。在心臟缺血再灌注時,其能夠降低缺血再灌注的損傷程度,減少心肌梗死面積，降低心律失常的發(fā)生率[19]。S1P還具有調(diào)節(jié)血管通透性以及抗AS的作用。AS的主要特征為大中動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、管壁硬化、纖維組織增生等，此類疾病同脂質(zhì)代謝障礙相關(guān)性較高。S1P在血管生理性再生及AS斑塊發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。小鼠動物模型實驗結(jié)果顯示，S1P類似物與S1PRs結(jié)合有助于AS發(fā)病率的降低，主要作用為對載脂蛋白E(ApoE)、低密度脂蛋白(LDL)密度的調(diào)節(jié)[20]。作為S1PRs激動劑,FTY720可能作用于心肌細胞上的S1P1和S1P3,激活A(yù)KT和ERK通路,從而對心肌梗死后非梗死區(qū)的存活心肌發(fā)揮保護作用[21]。S1P還可通過抑制線粒體蛋白細胞色素C釋放，減少caspase激活,減弱心肌缺血再灌注損傷所致心肌細胞凋亡以及心肌梗死,該作用與PI3K/AKT/GSK3β信號通路活化有關(guān)[22]。S1P2和S1P3受體對缺血再灌注心肌起保護作用,抑制S1P2/3受體參與了心肌缺血再灌注后心源性猝死[23]。研究顯示，S1P及其受體相關(guān)激酶、SPHK1均在結(jié)腸癌組織中高表達；SPHK2在正常組織中高表達,在結(jié)腸癌組織中表達下降; S1P的表達與SPHK1呈正相關(guān),而與SPHK2的表達呈負相關(guān)；血清S1P的表達與患者的預(yù)后呈負相關(guān)[24]。

3.4S1PRs與神經(jīng)系統(tǒng) 當機體發(fā)生炎癥時,S1P在炎癥部位的細胞釋放量顯著增加。相關(guān)研究結(jié)果顯示，S1P水平在MS患者脊髓內(nèi)、自身免疫性腦脊髓炎(EAE)鼠血清和腦脊液內(nèi)均顯著升高。因此能夠判定，S1P可能在MS/EAE的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用。近年來的大量研究表明,S1P與其受體的結(jié)合與MS相關(guān)，主要依賴于其對反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的促分化作用實現(xiàn)。S1PRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)細胞中都能夠表達。在作用S1PRs之后，F(xiàn)TY720對中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫損傷的調(diào)節(jié)作用得以增強，有助于降低淋巴細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤，主要依靠FTY720對淋巴細胞的抑制與誘導(dǎo)作用來實現(xiàn)[25-26]。FTY720有助于控制疾病的復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)性MS的維持治療方面表現(xiàn)出了較高的應(yīng)用價值，且其具備依從性良好，不良反應(yīng)較少等特點。

3.5S1PRs與糖尿病 SPHK/S1P信號通路能夠在糖尿病情況下，通過對腎小球系膜細胞的增殖、細胞外基質(zhì)的合成以及腎小球局部炎性反應(yīng)等機制的作用，從而促進腎纖維化,該通路可成為糖尿病腎臟疾病等腎小球疾病新的干預(yù)靶點[27]。研究表明，在低糖條件下,S1P沒有改變胰島素分泌量；高糖條件下,S1P增加了胰島素分泌量。與對照組相比,S1P明顯抑制了β細胞Kv電流(P<0.01)；高糖條件下,S1P濃度依賴性升高了胰島細胞內(nèi)Ca2+水平(P<0.01)[28]。研究表明，超敏C-反應(yīng)蛋白和非高密度脂蛋白膽固醇相關(guān)S1P為冠心病的獨立危險因素,且與冠心病嚴重程度獨立相關(guān)[28]。此外，SPHK1/S1P信號通路激活在糖尿病大鼠腎臟中也同樣存在，由此推測其對糖尿病大鼠腎損傷產(chǎn)生了影響[29]。FTY720作為S1PRs激動劑，可能在糖尿病大鼠心臟微血管損傷中具有一定保護作用[30]。近年來還發(fā)現(xiàn)SPHK/S1P信號通路在腎臟炎性反應(yīng)的過程中發(fā)揮了一定的作用,SPHK/S1P信號通路可能是臨床干預(yù)以及治療腎小球腎炎的另一靶點[31]。

4 小 結(jié)

綜上所述，現(xiàn)有研究對S1PRs的病理生理作用有了一定了解，但S1P如何在分子水平調(diào)節(jié)S1PRs的表達和活動，哪些基因在受體激活中起到關(guān)鍵作用，這些問題仍有待進一步的研究。選擇特定的受體激動劑或拮抗劑作為治療藥物，研發(fā)具有選擇性、不良反應(yīng)小、作用廣泛的S1PRs調(diào)節(jié)劑，將是未來研究的熱點之一。

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