黃躍東綜述，吳曉云審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

川崎?。↘D）又稱(chēng)為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，主要發(fā)生于5歲以下兒童，是一種以全身中小血管非特異性炎性反應(yīng)為主的急性出疹性疾病，為風(fēng)濕性疾病的一種[1]。巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）屬繼發(fā)性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）的一種，以巨噬細(xì)胞過(guò)度活化為特點(diǎn)，是一種嚴(yán)重的風(fēng)濕性疾病并發(fā)癥，主要繼發(fā)于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，也可見(jiàn)于KD等其他風(fēng)濕性疾病[2]。KD最常見(jiàn)的并發(fā)癥為冠狀動(dòng)脈損害，并發(fā)MAS的發(fā)生率低，臨床對(duì)其關(guān)注不足，但該病兇險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患兒生命安全。目前，關(guān)于KD并發(fā)MAS（KD?MAS）的機(jī)制尚不明確，也無(wú)相應(yīng)的診治指南，診斷主要參照2016年版全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（So?JIA）并發(fā)MAS（So?JIA?MAS）診斷指南。隨著對(duì) MAS 研究的不斷深入，有關(guān)KD?MAS的文獻(xiàn)報(bào)道越來(lái)越多，研究人員逐步認(rèn)識(shí)到了KD?MAS具有其獨(dú)特性，現(xiàn)將其發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特點(diǎn)、診治及預(yù)后等研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于MAS病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)大多源自于對(duì)HLH及So?JIA的研究，而對(duì)KD?MAS的針對(duì)性病因研究仍然欠缺。既往研究很早就認(rèn)識(shí)到MAS是由T淋巴細(xì)胞（主要是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）和分化良好的巨噬細(xì)胞過(guò)度活化和增殖，分泌大量炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致炎性風(fēng)暴，造成全身多系統(tǒng)免疫損傷的過(guò)程[2]。但究竟是何種因素觸發(fā)了這一過(guò)程，目前仍不明確。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，穿孔素基因表達(dá)異常和自然殺傷細(xì)胞功能紊亂可能參與其中[2]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)γ?干擾素在MAS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演了重要角色[3]。有研究表明，MAS的發(fā)生與原發(fā)病活動(dòng)、感染、藥物等因素存在明顯相關(guān)性，任何感染源均可在So?JIA等原發(fā)病基礎(chǔ)上觸發(fā)MAS的發(fā)生，包括EB病毒、利士曼原蟲(chóng)、甲型H1N1流感等，尤其以EB病毒和其他皰疹類(lèi)病毒最為多見(jiàn)[3]。在治療JIA過(guò)程中一些藥物也可觸發(fā)MAS。這些藥物包括非類(lèi)固醇性抗炎藥（如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等）和部分免疫抑制劑（如金制劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、青霉胺等），以及生物制劑等[4]。

值得注意的是，與MAS的炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴類(lèi)似，在KD未合并MAS的患者血樣中同樣能檢測(cè)到腫瘤壞死因子?α、白細(xì)胞介素?1、白細(xì)胞介素?6等炎性細(xì)胞因子水平升高[1]，可能提示KD與MAS的發(fā)病機(jī)制存在共同的路徑。但關(guān)于KD?MAS的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

限于KD?MAS發(fā)病率低，可供查閱的相關(guān)文獻(xiàn)資料少，目前，仍難以得出該病較為全面的流行病學(xué)特點(diǎn)。現(xiàn)基于3份較大樣本的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料[5～7]，總計(jì)1 635例KD患者（其中26例并發(fā)MAS），對(duì)KD?MAS的部分流行病學(xué)特點(diǎn)描述如下。（1）KD?MAS發(fā)生率為1.11%～2.10%，總發(fā)生率為 1.59%，明顯低于 So?JIA?MAS 發(fā)生率（10.00%）[2]。（2）20例（其他 6例未報(bào)道預(yù)后）KD?MAS患者中死亡1例，病死率為5.00%，也略低于So?JIA?MAS病死率（8.00%）[2]，但因既往 MAS的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料多源于對(duì)So?JIA的研究，同時(shí)，該樣本量過(guò)小，并不能提供可靠的參考價(jià)值，則是否KD?MAS患者的預(yù)后優(yōu)于 So?JIA?MAS，尚有待于進(jìn)一步研究。（3）26 例患者中男22例（84.6%），女4例（15.4%），男性發(fā)病率明顯高于女性。但是否真的存在性別差異或是因KD本身發(fā)病存在性別差異[男女比例為1.5∶1～1.7∶1[1]而造成偏倚，尚需更多樣本量的進(jìn)一步研究。（4）年齡大于5歲男性KD患者并發(fā)MAS的概率為其他KD患者的7倍，且年齡大于7歲是KD患者并發(fā)MAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而76.00%的KD發(fā)生于5歲以下患兒[1]。由此提醒臨床醫(yī)生在遇到大于5歲的這一較低發(fā)病率年齡段的KD患兒時(shí)應(yīng)特別注意其并發(fā)MAS的可能。同時(shí)，關(guān)于KD?MAS發(fā)病時(shí)間的研究表明，在對(duì)比了幾種不同風(fēng)濕性疾病，如KD、So?JIA及結(jié)締組織病并發(fā)MAS的發(fā)病時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，以KD?MAS發(fā)病時(shí)間最快，結(jié)締組織病并發(fā)MAS發(fā)病時(shí)間最晚，KD?MAS多起病于5 d左右，提示KD發(fā)病早期即可合并MAS，甚至可直接以MAS發(fā)病[8]。

3 診 斷

目前，尚無(wú)公認(rèn)的KD?MAS診治指南。KD和MAS具有共有的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、肝功能異常等，尤其在MAS初期，很難特異性地將MAS的臨床表現(xiàn)從KD中區(qū)分出來(lái)。

在對(duì)KD?MAS認(rèn)識(shí)的初期，因其屬繼發(fā)性HLH的一種，則使用HLH?2004年指南為其診斷標(biāo)準(zhǔn)，但逐漸意識(shí)到這一指南用于診斷KD?MAS的靈敏度及特異性均過(guò)低[6]。2005 年 RAVELLI等[2]發(fā)表的關(guān)于 So?JIA?MAS的診斷指南，提高了診斷KD?MAS的靈敏度及特異性，已被較多地用于臨床。2016年更新的So?JIA?MAS診治指南提出，確診或疑似So?JIA的發(fā)熱患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)可診斷為 MAS。（1）鐵蛋白大于 684 ng/mL。（2）出現(xiàn)下列任意2項(xiàng)：①血小板計(jì)數(shù)小于或等于181×109L?1；②谷草轉(zhuǎn)氨酶大于48 U/L；③三酰甘油大于156 mg/dL；④纖維蛋白原小于或等于360 mg/dL。需要指出的是，這些實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常并非MAS所特有，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)異常仍需排除伴免疫介導(dǎo)的血小板減少癥、傳染性肝炎、內(nèi)臟利什曼病或家族性高脂血癥等疾病后方可診斷為MAS[2]。新標(biāo)準(zhǔn)刪除了發(fā)熱以外的所有臨床表現(xiàn)，因疑似MAS患者的臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，且這些表現(xiàn)通常晚于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常。同時(shí)，也未將活檢納入新標(biāo)準(zhǔn)，其原因是骨髓活檢及其他部位活檢找到噬血細(xì)胞雖可診斷為MAS，但因其為有創(chuàng)性，故不作為早期檢查項(xiàng)目，且若活檢找不到噬血細(xì)胞仍不能排除MAS的可能；據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，活檢陽(yáng)性率僅為40.00%～50.00%[5?6]。新標(biāo)準(zhǔn)可使 MAS 在發(fā)生早期就被認(rèn)識(shí)。

部分研究通過(guò)分析KD?MAS的危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)KD?MAS的可能性。相關(guān)研究表明，對(duì)KD患者給予初次靜脈丙種球蛋白沖擊（IVIG）治療無(wú)反應(yīng)是并發(fā)MAS的危險(xiǎn)因素之一[5?7]。也有研究表明，IVIG這種免疫性治療本身就可能修飾部分MAS的臨床表現(xiàn)，如經(jīng)IVIG治療后通常不能檢測(cè)到典型MAS的血沉下降表現(xiàn)，這可能與免疫球蛋白中和紅細(xì)胞電位有關(guān)[9]。是否可對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患者常規(guī)進(jìn)行MAS相關(guān)檢查以達(dá)到早期診斷的目的，這期間的利弊關(guān)系尚有待于進(jìn)一步研究。

對(duì) KD?MAS 患者而言，So?JIA?MAS 2016 年版診斷指南雖有一定實(shí)用價(jià)值，但KD?MAS畢竟不同于So?JIA?MAS。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)節(jié)疼痛、血小板計(jì)數(shù)小于100×109L?1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于 200 U/L、乳酸脫氫酶大于1 000 U/L及血清鐵蛋白大于500 μg/L等是KD患兒發(fā)生MAS的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素[7]。雖結(jié)果尚有待于大量數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，但有理由相信，KD?MAS具有其獨(dú)特性，也期待在將來(lái)能有KD?MAS的針對(duì)性指南發(fā)表。

4 治療及預(yù)后

同樣，對(duì)KD?MAS的治療也尚無(wú)針對(duì)性指南的發(fā)表，目前，主流的治療方案仍多參照So?JIA?MAS。

4.1 一般治療 若能找到觸發(fā)KD?MAS的可疑誘因，可進(jìn)行針對(duì)性抗感染、抗病毒、停用可疑藥物等治療。根據(jù)患者器官損害情況給予相應(yīng)的呼吸、循環(huán)支持等處理。

4.2 藥物及其他治療 早期、及時(shí)地靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白及以環(huán)孢素A為首的免疫抑制劑，其他如環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿等，是影響預(yù)后的關(guān)鍵，也是治療的主要手段。有研究表明，在MAS早期，僅及時(shí)給予靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素就可達(dá)到50.00%的治愈率[10]。同時(shí)，輸注特異性炎性細(xì)胞因子抗體（如γ?干擾素單克隆抗體、腫瘤壞死因子α單克隆抗體）及其受體抗體（如白細(xì)胞介素受體的單克隆抗體）還有血漿置換、白細(xì)胞分類(lèi)等清除炎性細(xì)胞因子的治療方法也在逐漸開(kāi)展[3?4，11]。在治療 MAS 的同時(shí)，還應(yīng)注意原發(fā)病KD的治療對(duì)MAS治療的影響。如在KD標(biāo)準(zhǔn)療程中抗凝治療處于一個(gè)相當(dāng)重要的地位，而MAS患者大多數(shù)有血小板減少癥的表現(xiàn)，這時(shí)的抗凝治療是否需繼續(xù)進(jìn)行，如何把握抗凝藥物劑量及應(yīng)用時(shí)機(jī)便顯得尤為重要。而這也是需進(jìn)一步研究的問(wèn)題之一。

4.3 預(yù)后 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，KD?MAS的預(yù)后相對(duì)良好[5?6]。如前所述，其發(fā)生率為1.10%～2.10%，明顯低于So?JIA?MAS發(fā)生率（10.00%）；病死率為5.00%，也略低于So?JIA?MAS 病死率（8.00%）[9，12?18]。需提出的是，IVIG 治療本就作為KD患者的首選治療方法，且靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素又是IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患者的首選治療方法，可見(jiàn)KD與MAS在治療方面具有明顯的共性。這或許是臨床醫(yī)生關(guān)注到的KD?MAS患者數(shù)量少，并發(fā)癥及病死率低，預(yù)后相對(duì)良好的原因[5]。也提示可能相當(dāng)部分的KD?MAS患者尚未被正確認(rèn)識(shí)到。

5 小 結(jié)

KD及其冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥作為目前兒童后天獲得性心臟病的主要原因之一已被臨床廣泛認(rèn)識(shí)并給予及時(shí)、有效的治療，這大大改善了KD患兒的預(yù)后。同時(shí)，作為本文討論的中心點(diǎn)，醫(yī)生已對(duì)KD?MAS具有了一定的了解，不論是在診斷，還是治療方面均有據(jù)可依。毋庸置疑，目前仍存在難題，如無(wú)法早期準(zhǔn)確地識(shí)別患者、對(duì)病因了解甚少以致不能從源頭阻斷KD?MAS的發(fā)生，以及病例數(shù)過(guò)少無(wú)法累積足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)和得出準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料等，這些難題在對(duì)臨床醫(yī)生造成巨大挑戰(zhàn)的同時(shí)，也指引著下一步的研究方向。

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