歐陽書堃綜述，肖 驊審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

心房顫動（房顫）作為臨床最常見的心律失常之一，一直備受關(guān)注。針對其發(fā)病機制有眾多學說，如經(jīng)典的多發(fā)子波折返假說、主導折返環(huán)伴顫動樣傳導理論、局灶激動學說等。而直到1998年，HA?SSAGUERRE等[1]證明了肺靜脈的局灶電活動可觸發(fā)房顫，且消融這些觸發(fā)灶就可將其終止，進而推動了利用導管消融治療房顫。經(jīng)歷近20年的發(fā)展，相關(guān)指南已將經(jīng)導管消融術(shù)作為陣發(fā)性房顫的一線治療，而對持續(xù)性房顫因其復發(fā)率高、手術(shù)并發(fā)癥多等原因未作為Ⅰ類推薦。房顫導管消融術(shù)后復發(fā)和預測因素已有學者進行了相關(guān)研究，本文旨在對其進行綜述。

1 房顫類型

根據(jù)發(fā)作的持續(xù)時間可將房顫分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫、永久性房顫等，房顫持續(xù)時間超過7 d則為持續(xù)性房顫。著名的“房顫導致房顫”理論闡明了房顫由陣發(fā)性發(fā)展為持續(xù)性的機制。通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)了心房基質(zhì)纖維化、電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、多種信號通路、炎癥、氧化應激反應等與房顫相互影響，互為因果[2-3]。因此，持續(xù)性房顫較陣發(fā)性房顫在理論上講治療難度更大。在經(jīng)長期隨訪的房顫行導管消融術(shù)后患者中持續(xù)性房顫是術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。而在STEINBERG等[4]開展的一項平均隨訪時間（66.0±34.0）個月的前瞻性研究中得出了更加顯著的結(jié)果，其共納入445例患者，其中陣發(fā)性房顫319例（71.7%），持續(xù)性房顫126例（28.3%），在隨訪的第2、5、10年，陣發(fā)性房顫患者復發(fā)率分別為3.0%、11.0%、27.0%，而持續(xù)性房顫患者復發(fā)率分別為13.0%、29.0%、62.0%，持續(xù)性房顫患者復發(fā)率明顯高于陣發(fā)性房顫患者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000 1），通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫是術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素[風險比（HR）=3.08，95% 可信區(qū)間（95%CI）：1.990～4.780，P=0.000 1]。針對陣發(fā)性房顫，導管消融術(shù)能中斷電紊亂、打斷惡性循環(huán)，在臨床治療中已取得了顯而易見的療效。但對持續(xù)性房顫，因其具有更加復雜的重構(gòu)、更加嚴重的纖維化，導致手術(shù)成功率更低，其顯然是術(shù)后復發(fā)的預測因素。

2 房顫病因

房顫可繼發(fā)于高血壓性心臟病、心臟瓣膜病、冠心?。ㄐ募」Ｋ溃?、甲狀腺功能亢進癥等。而有研究表明，心臟瓣膜病與房顫術(shù)后復發(fā)密切相關(guān)。瓣膜性房顫被定義為風濕性二尖瓣狹窄、機械性或生物性心臟瓣膜置換術(shù)后、二尖瓣修補術(shù)后房顫，其卒中發(fā)生率較非瓣膜性房顫患者更高[5]。FREDERSDORF等[6]的研究共納入125例房顫患者，其中陣發(fā)性房顫97例，平均隨訪（51±14）個月后，經(jīng)回歸分析結(jié)果顯示，瓣膜病是房顫患者術(shù)后復發(fā)的預測因素，甚至輕微的瓣膜病變也是獨立危險因素（HR=2.69，95%CI：1.480～4.870，P=0.0010）。D＇ASCENZO等[7]進行的meta分析也得出相似結(jié)論，其共納入房顫行導管消融術(shù)患者7 217例，在隨訪13～28個月，平均 22個月后，房顫術(shù)后復發(fā)率為31.2%，瓣膜性房顫是術(shù)后復發(fā)的強有力預測因素（HR=5.20，95%CI：2.220～9.500）。瓣膜性房顫導致的心房纖維化、重塑更加嚴重，且瓣膜病變對血流動力學產(chǎn)生了更大的影響，故復律難度大，甚至在臨床工作中對瓣膜性房顫的治療并不首選復律。綜合臨床數(shù)據(jù)推測，瓣膜性房顫可預測房顫術(shù)后復發(fā)。

3 心房容積指數(shù)

心房增大與房顫的關(guān)系密切，既往已被眾多研究證明，但近年來也有大量研究表明，單獨的左心房內(nèi)徑并不能準確預測房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)，而左心房容積、左心房容積指數(shù)（LAVI）作為評估左心房大小的新指標被許多研究采用，而LAVI將體表面積計算在其中，準確度更高。

SHIN等[8]納入68例行射頻消融術(shù)的患者，術(shù)前行經(jīng)胸超聲心動圖評估左心房、右心房等結(jié)構(gòu)，術(shù)后半年維持竇律53例（77.9%），多因素分析結(jié)果顯示，僅LAVI可獨立預測房顫術(shù)后復發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010 0）。LAVI為34 mL/m2時預測房顫術(shù)后復發(fā)的靈敏度為70.0%，特異度為91.0%。但近期發(fā)表的一項研究表明，經(jīng)胸超聲心動圖所測算的LAVI并不準確，該研究使用三維旋轉(zhuǎn)血管造影術(shù)（3DRA）測算LAVI，同時與經(jīng)胸超聲心動圖進行了對比，其共分析了352例房顫患者，單因素分析結(jié)果顯示，3DRA-LAVI與房顫術(shù)后復發(fā)顯著相關(guān)，而經(jīng)胸超聲心動圖所測得的各項指標包括LAVI在內(nèi)均與房顫術(shù)后復發(fā)無關(guān)，多因素分析結(jié)果顯示，3DRA-LAVI是房顫術(shù)后復發(fā)的獨立預測因子（HR=1.01，95%CI：1.000～1.030，P=0.017 0）[9]。

關(guān)于左心房大小預測房顫術(shù)后復發(fā)的文獻報道較多，但對右心房大小能否預測房顫術(shù)后復發(fā)卻文獻報道較少。LUONG等[10]的研究納入了95例擬行直流電復律的房顫患者，復律前經(jīng)超聲心動圖評估了LAVI、右心房容積指數(shù)（RAVI）等指標，結(jié)果顯示，RAVI受試者工作特征曲線下面積為0.77，而LAVI為0.64。RAVI≥42 mL/m2時對房顫術(shù)后復發(fā)的預測準確率為76.0%，靈敏度為71.0%，特異度為83.0%，而當LAVI≥48 mL/m2時對房顫術(shù)后復發(fā)的預測準確率為70.0%，靈敏度為53.0%，特異度為79.0%。表明RAVI較LAVI能更好地預測房顫術(shù)后復發(fā)。國內(nèi)學者郁怡等[11]也得出了類似結(jié)論，其研究納入了房顫行消融術(shù)聯(lián)合心腔內(nèi)電復律患者66例，對比其術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后12～48個月的超聲心動圖結(jié)果顯示，復發(fā)組患者左心房容積、LAVI與未復發(fā)組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而復發(fā)組患者右心房容積、RAVI卻明顯高于未復發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

對左心房大小預測房顫術(shù)后復發(fā)已有較多證據(jù)，但預測準確度受影像學技術(shù)、操作者等因素的影響，目前，尚需一些簡單、易行且準確度高的方法來評估心房結(jié)構(gòu)。另外，對右心房大小能否預測房顫術(shù)后復發(fā)尚需大量研究證實。

4 睡眠呼吸障礙疾?。⊿DB）

SDB是指在睡眠過程中出現(xiàn)呼吸異常的一大類疾病，近年來成為研究熱點的阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是其中之一，分類中還包括了中樞性睡眠呼吸障礙（CSA）、睡眠相關(guān)低通氣障礙、睡眠相關(guān)低氧血癥等。臨床常采用呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）作為診斷疾病及病情嚴重程度的評判標準，AHI≥5次/小時為輕度，AHI≥15 次/小時為中度，AHI≥30 次/小時為重度。

SZYMANSKI等[12]通過前瞻性長期觀察研究了連續(xù)性房顫行導管消融術(shù)患者251例，所有患者術(shù)前均經(jīng)睡眠呼吸檢測計算AHI，其中115例患者AHI≥5次/小時，確診為 OSA，平均 AHI為（15.4±12.2）次/小時；136 例患者為未患 OSA，平均 AHI為（1.9±1.4）次/小時。術(shù)后平均隨訪30個月，251例患者中房顫術(shù)后復發(fā)137例（54.6%）。OSA患者中房顫術(shù)后復發(fā)率（65.2%）高于無OSA 患者（45.6%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003 0）。根據(jù)AHI對OSA進行分級發(fā)現(xiàn)，隨著OSA嚴重程度加重，房顫術(shù)后復發(fā)率也增加了，無OSA患者，輕、中、重度OSA患者房顫術(shù)后復發(fā)率分別為45.6%、66.2%、57.6%、81.8%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005 0）。經(jīng)多因素logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，OSA是房顫術(shù)后復發(fā)最強有力的獨立危險因素（HR=2.58，95%CI：1.520～4.380，P=0.000 1）。

BITTER等[13]也對房顫合并SDB進行了分層研究，其研究共納入房顫行導管消融術(shù)后患者75例，包括中、重度OSA患者15例，中、重度CSA患者7例，輕度SDB或未患SDB患者53例。中、重度OSA患者AHI為21次/小時，中、重度CSA患者AHI為39次/小時。經(jīng)至少6個月的隨訪，術(shù)后12個月時竇律維持率為69.4%。經(jīng)逐步回歸模型分析結(jié)果顯示，SDB（AHI≥5次/小時）并不是房顫術(shù)后復發(fā)的獨立預測因子，但中重度SDB（AHI≥15次/小時）是強有力的預測因子（HR=3.20，95%CI：1.140～8.950，P=0.030 0）。近年來，有研究表明，SDB可引起機體一系列反應，包括胸腔內(nèi)壓改變，影響自主神經(jīng)功能，導致心房纖維化，影響心房重構(gòu)，產(chǎn)生一系列炎性反應，因此，其對房顫的發(fā)生及發(fā)展、房顫術(shù)后復發(fā)具有一定的預測作用。

5 HATCH評分

HATCH評分根據(jù)疾病英文簡寫命名，分別為高血壓、年齡、短暫腦缺血發(fā)作、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭等，其中高血壓、年齡、慢性阻塞性肺疾病計1分，心力衰竭、短暫腦缺血發(fā)作計2分，該評分最初是用以評估房顫患者的轉(zhuǎn)歸，評分越高表示房顫進展、心力衰竭、卒中等發(fā)生率越高，而近年來已有研究評價了其可否用以預測房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)。TANG等[14]通過回顧性研究連續(xù)納入房顫行導管消融術(shù)患者488例，平均隨訪（823±532）d，按 HATCH 評分為 0、1、≥2 分分為三組，其術(shù)后復發(fā)率分別為36.4%、37.8%、28.3%，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.498）。經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，HATCH評分并不是預測房顫術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素（HR=0.92，95%CI：0.760～1.120，P=0.406）。而國內(nèi)有研究則得出相反結(jié)論，MIAO等[15]共納入123例患者，其中HATCH評分大于或等于2分患者17例，隨訪12個月。復發(fā)組患者中HATCH評分大于或等于2分比例（23.3%）明顯高于未復發(fā)組（8.8%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Kaplan-Meier生存曲線顯示，HATCH評分大于或等于2分患者累積未復發(fā)率明顯低于HATCH評分小于2分患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示HATCH評分對房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)具有預測意義。但在以上2項研究中，HATCH評分大于或等于2分患者所占比例甚小，可能導致結(jié)果偏倚。而SCHMIDT等[16]的前瞻性研究共納入449例患者，平均HATCH評分為（1.4±1.2）分，其中HATCH評分大于或等于3分患者91例，在HATCH評分為0～3分患者中竇律維持率達50.7%～60.3%，而當HATCH評分大于3分時成功率下降至30.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）。HATCH評分涵蓋的內(nèi)容均已被證實與房顫進展密切相關(guān)，然而對是否影響房顫的節(jié)律控制尚未明確，且臨床較少應用，故尚需更多有力的數(shù)據(jù)證實。

6 生化指標

近年來，已有許多研究表明，不少生化指標與房顫息息相關(guān)，其中包括了與心房纖維化、心房基質(zhì)、心房重塑相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs），與炎性反應相關(guān)的C反應蛋白（CRP）、血尿酸（SUA）等。但這些指標是否能預測房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)尚存在爭議。

6.1 TGF-β1 TGF-β1 與炎性反應、細胞修復、細胞外基質(zhì)沉積等多種生物學反應有關(guān)，故被認為與組織纖維化密不可分。有研究表明，TGF-β1表達上調(diào)誘導了心房纖維化，是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要信號[17]。而ZHANG等[18]在此基礎(chǔ)上進行的進一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/SMAD2通路通過調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白α-輔肌動蛋白-2而誘發(fā)心房纖維化。國外一項研究將其用于預測房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)，共納入孤立性陣發(fā)性房顫患者41例，術(shù)前進行心臟磁共振成像檢查評估心房纖維化程度，同時送檢血漿TGF-β1。術(shù)前進行磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)左心房5%纖維化27例（65.9%）。隨訪18個月后仍維持竇律32例（78.0%）。血漿TGF-β1水平與纖維化程度密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001 0），而通過多元COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，心房纖維化程度是房顫術(shù)后復發(fā)的獨立預測因素（HR=1.127，95%CI：1.034～1.229，P=0.007 0），僅間接證明了TGF-β1可能預測房顫術(shù)后復發(fā)[19]。雖然TGF-β1與心房纖維化關(guān)系密切，但導管消融術(shù)后能否根據(jù)其表達水平預測房顫術(shù)后復發(fā)目前仍證據(jù)不足。

6.2 TIMPs、MMPsMMPs通過調(diào)節(jié)膠原降解、誘導心肌細胞連接蛋白缺失等作用導致心房重構(gòu)、心房纖維化等。TIMPs是MMPs的特異性抑制劑，二者與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因而近年來有研究將其作為房顫術(shù)后復發(fā)的危險因素進行了探討。MLODAWSKA等[20]納入持續(xù)性房顫患者83例，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，MMPs復合物水平每增加1 ng/mL，房顫術(shù)后復發(fā)率就增加4.0%（HR=1.04，95%CI：1.000～1.080，P=0.030 0）。MUKHERJEE等[21]進行的前瞻性研究納入房顫擬行導管消融術(shù)患者82例，術(shù)前均檢查患者MMPs（8種亞型）和TIMPs（4種亞型），結(jié)果顯示，復發(fā)組患者術(shù)前MMP-9水平[（52±6）ng/mL]明顯高于未復發(fā)組[（22±5）ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010 0），TIMP-4水平[（2 624±1 271）ng/mL]明顯低于未復發(fā)組[（3 655±2 425）ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.020 0）。單因素分析結(jié)果顯示，MMP-9、MMP-3、TIMP-4可獨立預測房顫術(shù)后復發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010 0、0.030 0、0.030 0）；而多因素分析結(jié)果顯示，MMP-9、MMP-3、TIMP-4組合更可增加預測率，累積曲線下面積為0.85，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001 0）。TIMPs、MMPs已被證實在房顫的發(fā)展過程中具有重要作用，其表達水平高低可能意味著心房纖維化程度輕重，故二者聯(lián)合檢測可用于預測房顫術(shù)后復發(fā)，但臨床數(shù)據(jù)較少，尚有待于進一步研究證實。

6.3 CRP CRP作為非特異性炎癥指標廣泛用于臨床，有研究表明，房顫行導管消融術(shù)引起了一系列炎性反應，在陣發(fā)性室上性心動過速的消融后并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，而這種炎性反應可能可以預測房顫早期復發(fā)[22]。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲進行的研究中CRP與房顫術(shù)后復發(fā)有關(guān)，而在歐美進行的研究中卻幾乎沒有[23]。ALEGRET等[24]通過病例對照研究也得出相同結(jié)論，多因素分析結(jié)果顯示，CRP對房顫術(shù)后復發(fā)的影響可忽略不計。CRP作為非特異性指標受眾多因素影響，初發(fā)房顫患者可能合并炎性反應，但其持續(xù)的時間、指標的轉(zhuǎn)歸與房顫的關(guān)系目前仍不確切，故尚需有力證據(jù)證明。但其若能被用于預測房顫術(shù)后復發(fā)則是一項高性價比指標。

6.4 SUA SUA近年來也作為炎性反應的指標被用于房顫的相關(guān)研究。HE等[25]分析了房顫行導管消融術(shù)后患者330例，根據(jù)其術(shù)前SUA水平分為四組，平均隨訪（9.341±3.667）個月。隨著SUA水平增高，其復發(fā)率也逐漸增加，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.014）；矯正多個干擾因子后發(fā)現(xiàn)，SUA最高組患者復發(fā)風險明顯高于SUA最低組（HR=2.804，95%CI：1.466～5.362，P=0.002 0）。多因素邏輯分析結(jié)果顯示，SUA是房顫術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素（HR=1.613，95%CI：1.601～1.625，P=0.014 0）。CANPOLAT等[26]的研究也得到類似結(jié)果，表明SUA是房顫術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素（HR=1.96，95%CI：1.490～2.590，P=0.001 0）。SUA 確實已被許多研究證明與炎性反應有關(guān)，但因房顫患者常合并高尿酸血癥、慢性腎功能不全等，故其預測準確率有限，但在除外一些相關(guān)疾病后也不失為一項簡單、易行的指標。

7 單核苷酸多態(tài)性

近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了至少14種不同的基因組區(qū)域與心律失常有關(guān)，其中與房顫有關(guān)的常見位點有rs2200733（4q25）、rs10033464（4q25）、rs13376333（1q21）、rs7193343（16q22）等。國內(nèi)部分研究也表明，房顫的發(fā)生可能與心房肌細胞離子通道、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、縫隙連接蛋白等單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，但并不能完全解釋房顫的發(fā)生、發(fā)展[27]。而相關(guān)基因位點與房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)的關(guān)系已有少許研究。HUSSER等[28]研究表明，4q25的2個位點與房顫行導管消融術(shù)后復發(fā)關(guān)系密切。SHOEMAKER等[29]通過meta分析的方式收集了多個中心的相關(guān)數(shù)據(jù)，共納入患者991例，術(shù)前測定4個常見基因頻率，通過COX多因素分析結(jié)果顯示，rs2200733（4q25）可預測房顫術(shù)后復發(fā)（HR=1.3，95%CI：1.100～1.600，P=0.011 0），而 rs10033464、rs13376333、rs7193343 與房顫術(shù)后復發(fā)無關(guān)。而韓國的研究數(shù)據(jù)卻大相徑庭[30]，該研究納入了房顫行導管消融術(shù)患者1 068例，同時選取了年齡、性別、數(shù)量相匹配的對照組，并測量其4個常見基因位點的頻率。結(jié)果顯示，rs2200733、rs10033464、rs7193343與房顫明確相關(guān)，rs13376333與房顫無關(guān)，但以上4個常見位點與房顫術(shù)后復發(fā)均無關(guān)。近年來，對基因多態(tài)性的研究較多，但關(guān)于房顫基因多態(tài)性的報道并不能完全解釋房顫的發(fā)生、發(fā)展，而用此來解釋房顫術(shù)后復發(fā)更是證據(jù)不足，故尚需更多的研究數(shù)據(jù)驗證。

8 小 結(jié)

隨著我國進入老齡化時代，房顫發(fā)病率也會隨之增加。房顫的節(jié)律控制能改善心功能，降低卒中風險，降低醫(yī)療成本，而目前最好的節(jié)律控制方式為導管消融術(shù)，因此，準確而簡便地預測房顫術(shù)后復發(fā)尤其重要。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫、瓣膜性房顫、心房擴大、SDB、TGF-β1、TIMPs、MMPs、基因多態(tài)性等因素均可預測房顫術(shù)后復發(fā)。

持續(xù)性房顫、瓣膜性房顫患者的結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)更加嚴重，心臟功能更差，血流動力障礙更明顯，因此，與普通房顫患者比較，在相同的治療策略下，此兩種類型患者的房顫術(shù)后復發(fā)率較高。而針對持續(xù)性房顫臨床已采用了遞進式消融、肺靜脈隔離聯(lián)合左心房線性消融等新策略，在新策略下持續(xù)性房顫是否仍是房顫術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素尚需進一步研究。

心房增大作為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的表現(xiàn)，經(jīng)大量研究證明可預測房顫術(shù)后復發(fā)，但臨床常用的經(jīng)胸超聲心動圖所測得的左心房內(nèi)徑爭議頗大，而LAVI又尚無確切的劃分標準，且測量值受機器、圖像質(zhì)量、操作人員等因素干擾，因此，需進一步研究或采用其他更客觀的影像學技術(shù)。選用一些合并疾病來預測房顫術(shù)后復發(fā)是一個高性價比的方法，但這些合并疾病往往與高齡有關(guān)，甚至可能與年齡存在線性關(guān)系，故其準確率尚有待于大數(shù)據(jù)證明。

預測因素中還包括一些生化指標，其中TGF-β1、TIMPs、MMPs已被證明在房顫的發(fā)生、發(fā)展中具有重要地位，精準醫(yī)療所要求的基因檢測也在其中，這些指標能反映心房纖維化程度，從而間接地預測房顫術(shù)后復發(fā)。而CRP、SUA等指標因其靈敏度高、特異度低等特點，其作為預測因素尚存在爭議。